Мета-Ф

2021-11-08 10:35:15 #GMP #GDP #инспектирование #ЕС #процедуры #правила #лекарства

Европейская комиссия обновила Сборник процедур по инспектированию и обмену сведениями Евросоюза до 18-й. Предыдущая версия датировалась 2014 г., т. е. прошло почти 7 лет с момента последнего изменения.

Если предыдущая версия занимала 253 страницы, то новая версия уже 295. Произошла как актуализация некоторых ранее существовавших глав, так и включение новых. Перевод предыдущей (17-й) версии — на PharmAdvisor в открытом доступе.

Произошли следующие изменения. Новые главы:

1) Процедура управления соответствием (Procedure for compliance management)

2) Интерпретация союзного формата разрешения на оптовую реализацию (лекарственные препараты для медицинского применения)

Актуализированные главы:

1) Управление и классификация сообщений о подозреваемых несоответствиях качества лекарственных препаратов и риск-ориентированное принятие решений

2) Обработка оперативных оповещений в связи с оценкой риска несоответствий качества

3) Изложение процедуры для координации проверки GMP-статуса производителей в третьих странах

4) Выдача и актуализация сертификатов GMP

5) Модель риск-ориентированного планирования инспекций фармацевтических производителей

6) Процедура по работе с серьезным несоответствием GMP, требующим принятия координированных мер для защиты здоровья населения или животных

7) Процедура по работе с информацией о серьезном несоответствии GMP, поступающей от властей третьих стран или международных организаций

8) Интерпретация союзного формата разрешения производителя/импортера

9) Интерпретация союзного формата сертификата GMP

10) Союзный формат для сертификата GMP

11) Заключение о несоответствии GMP

В целом изменения затронули почти исключительно вопросы GMP (если не считать добавление интерпретации в отношении разрешения на оптовую реализацию), причем опорные изменения в отношении GMP касаются несоответствий качества (quality defects) лекарственных препаратов, попадающий на рынок, а также риск-ориентированных подходов к принятию решений. Открыть/Комментировать

2021-11-06 10:20:49 #EMA #COVID #моноклоны #лечение #экспертиза #прекращение #производство #валидация

Европейское агентство по лекарствам (EMA) завершило скользящую экспертизу бамланивимаба и этезевимаба, двух антител для лечения COVID-19, разработанных компанией Eli Lilly, после того, как компания проинформировала агентство о своем выходе из процесса.

С марта 2021 г. EMA проводило скользящую экспертизу (т. е. без подачи формального заявления на разрешение на продажу и до получения полного комплекта данных о производстве/качестве, безопасности и эффективности) комбинации моноклональных антител компании Eli Lilly, предусматривающую подачу все новых данных в ходе проведения экспертизы.

Бамланивимаб и этезевимаб являются моноклональными антителами, разработанными для распознавания и присоединения к шипиковому белку вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, в двух разных местах. Когда антитела прикрепляются к белку шипа, вирус не может проникнуть в клетки организма.

На момент отзыва компанией заявления на скользящей экспертизы агентство получило доклинические (лабораторные) данные, данные клинических исследований, данные о качестве и процессе производства антител и план управления рисками (ПУР). Однако некоторые вопросы о качестве лекарства так и не получили удовлетворительного ответа.

Eli Lilly вышла из процесса вскоре после начала шестого цикла скользящей экспертизы, который включал данные текущих клинических исследований, дополнительные данные о качестве и процессе производства антител и обновленную версию предложенного плана управления рисками (ПУР), который содержал важную информацию о безопасности и о том, как минимизировать любые потенциальные риски.

Причиной отказа Eli Lilly от дальнейшей экспертизы явились запросы Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения [КМЛП] EMA (основного научного органа агентства) в отношении валидации процесса производства, которая сформулирована следующим образом:

КМЛП определил, что для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу необходима перспективная сопутствующая валидация. Учитывая текущий спрос со стороны государств — членов ЕС, компания Lilly прогнозирует, что в обозримом будущем не потребуются дополнительные/новые кампании по производству лекарственного вещества. Поэтому на данный момент компания Lilly не в состоянии получить дополнительные данные, необходимые КМЛП для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу.

Таким образом, компания не нашла возможности наработать дополнительные серии лекарственных веществ, чтобы валидировать процесс производства в соответствии с действующими требованиями EMA (можно найти здесь), предусматривающими многократный прогон процесса производства в случае традиционного подхода. Можно предположить, что подход непрерывной верификации здесь был невозможен из-за сверхсжатых сроков разработки и невозможности выверить исходные параметры и параметры процесса до уровня успешного прогнозирования.

Кроме того, данный пример показывает, что из процесса скользящей экспертизы можно выйти и по инициативе компании, мотивировав это запросами со стороны регулятора. Открыть/Комментировать

2021-11-04 11:27:09 #ЕМА #прозрачность #госслужба #ЕС #коррупция #целостность

В первой половине осени 2021 г. Европейское агентство по лекарствам покинуло три ключевых сотрудника: Noël Wathion (председатель Совета управления, Management Board), Agnes Saint-Raymond (директор по международному сотрудничеству) и Hans-Georg Eichler (главный научный советник). Скорее всего, в связи с возрастными ограничениями

С Agnes Saint-Raymond был знаком лично. Она высокопрофессиональный специалист, который в свое время смогла ответить на все бывшие у меня на тот момент вопросы по Директиве 2001/83/EC и европейскому регулированию в целом, включая европейскую процедуру приведения в соответствие.

Работу Hans-Georg Eichler наблюдал только на записях различных заседаний EMA, выложенных в YouTube. Исключительного ума человека. Он во многом был автором/соавтором/инициатором многих начинаний в области европейского регулирования, которые претворение в жизнь которых мы сейчас наблюдаем.

Как работа в EMA, являющемся публичным образованием, так и уход из агентства регулируется общеевропейскими Регламентами об официальных лицах и других служащих Европейского союза (аналог закона о государственной службе России), занимающим 235 страниц.

В соответствии с указанными регламентами бывшие служащие ограничены в праве выбора будущего работодателя и, как правило, не могут работать в фармацевтических компаниях либо такая работа будет очень сильно ограничена с точки зрения круга решаемых вопросов.

Регламенты предусматривают информирование EMA бывшими служащими о том, где они планируют работать, и получение согласование агентства на такую работу.

Например, Agnes Saint-Raymond сообщила агентству, что она планирует:

1) продолжить безвозмездно работать в качестве научного консультанта GAP-f во Всемирной организации здравоохранения, в рамках которой она консультируют по педиатрическим формуляциям основных лекарств (ВИЧ, ТБ, ...);

2) участвовать в дискуссии на семинаре, организованном Nile consulting 20 октября 2021 года.

Итог процедуры, процедуры, предусмотренной регламентами:

1. Agnes Saint-Raymond предоставила органу, уполномоченному заключать контракты (AACC), полную и исчерпывающую информацию для целей статьи 16 регламентов

2. Деятельность, указанная компанией Agnes Saint-Raymond в заявлении на получение разрешения, не противоречит интересам службы и поэтому разрешена без каких-либо условий

3. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что она больше не может представлять точку зрения Агентства и должна обеспечить, чтобы на публичных форумах, включая в первую очередь социальные сети это четко указывалось, а во-вторых, чтобы любое выражаемое ей мнение не могло быть истолковано как мнение Агентства. Любое мнение, высказанное в публичных презентациях или письменных материалах, должно представляться как собственное мнение Agnes Saint-Raymond и не должно быть связано с ее бывшей работой в EMA

4. Agnes Saint-Raymond проинформирована о ее обязанности соблюдать конфиденциальность и о ее обязательстве незамедлительно информировать орган, уполномоченный заключать контракты, о любом изменении обстоятельств, влияющих на ее профессиональную деятельность, если оно происходит в течение двухлетнего срока после ухода со службы

5. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что Агентство будет ежегодно публиковать отчет о своей деятельности, связанной со статьей 16 регламентов, включая список рассмотренных дел. Будет вестись внутренний реестр бывших сотрудников, в отношении которых были применены условия, с учетом положений о защите персональных данных. Выписка из внутреннего реестра будет публиковаться в Агентстве

В Евросоюзе предусмотрены различные методы обеспечения непредвзятости решений, которые принимаются регуляторными органами. Одним из них является контроль трудоустройства бывших служащих

Ссылка на регламенты о служащих Европейского союза

Ссылки на оценки для Noël Wathion, Agnes Saint-Raymond и Hans-Georg Eichler Открыть/Комментировать

2021-11-02 10:00:54 #PharmAdvisor #регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #ProBono

Руководство по надлежащим регуляторным практикам ВОЗ на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), озаглавленное «Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов», которое в окончательной редакции было одобрено в начале 2021 г. [Под медицинскими продуктами в документе понимаются лекарства и медицинские изделия.]

Почти все принципы надлежащей регуляторной практики (GRP), изложенные в документе, у нас не соблюдаются или почти не соблюдаются, поэтому регуляторные отношения в нашей стране есть куда развивать.

Все разделы, кроме последнего, рассмотрены в серии постов на канале Мета-Ф. Девятый раздел посвящен факторам, способствующим надлежащим регуляторным практикам. Ими являются:

- политическая и государственная поддержка

- эффективная организация и надлежащее администрирование при поддержке руководства

- меж- и внутриорганизационные коммуникация, сотрудничество и координация

- надежная, слаженно работающая система управления качеством

- достаточные, устойчивые финансовые ресурсы

- компетентные кадровые ресурсы

- организационные этика и ценности

- процесс принятия решений, диктуемый наукой и данными

Каждый из способствующих факторов может вносить существенный вклад в любой процесс, направленный на решение проблем окружающей действительности, в том числе регулирование медицинских продуктов.

Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-10-31 10:18:28 #COVID #лекарства #разработка #ЕС #новые #портфолио

Пример систематизации разработки новых продуктов против COVID-19 в Евросоюзе

Европейская комиссия сформировала портфолио из 10 потенциальных терапевтических продуктов против COVID-19. Список основан на независимых научных рекомендациях и сосредоточен на кандидатах для лечения COVID-19, которые, вероятно, будут разрешены и, следовательно, доступны на европейском рынке в ближайшее время при условии, что их безопасность и эффективность будут подтверждены Европейским агентством по лекарствам.

Стратегия ЕС в отношении терапевтических продуктов против COVID-19 является неотъемлемым элементом работы по укреплению Европейского союза здоровья (European Health Union) и разработана по образцу успешной Стратегии ЕС по вакцинам.

Группа независимых научных экспертов проверила 82 терапевтических кандидата, находящихся на поздней стадии клинической разработки, и определила 10 кандидатов как наиболее перспективных для портфолио ЕС для лечению COVID-19, принимая во внимание, что для разных групп пациентов и на разных стадиях и тяжести заболевания необходимы различные виды продуктов. Список из десяти кандидатов разделен на три категории вмешательств и будет развиваться по мере появления новых научных данных:

Противовирусные моноклональные антитела, которые наиболее эффективны на самых ранних стадиях инфекции:

– Ronapreve, комбинация двух моноклональных антител казиривимаб и имдевимаб компаний Regeneron Pharmaceuticals и Roche

– Xevudy (сотровимаб) компаний Vir Biotechnology и GlaxoSmithKline

– Evusheld, комбинация двух моноклональных антител: тиксагевимаба и цилгавимаба компании AstraZeneca

Пероральные противовирусные средства для экстренной профилактики сразу после инфицирования:

– Молнупиравир компании Ridgeback Biotherapeutics и MSD

– PF-07321332 компании Pfizer
– AT-527 компаний Atea Pharmaceuticals и Roche

Иммуномодуляторы для лечения госпитализированных пациентов:

– Актемра (тоцилизумаб) компании Roche

– Кинерет (анакинра) компании Orphan Biovitrum

– Олумиант (барицитиниб) компании Eli Lilly
– Лензилумаб компании Humanigen

6 из 10 продуктов уже находятся на стадии скользящей экспертизы или заявлены на получение разрешения на продажу в ЕС. Они могут получить разрешение в ближайшее время, если окончательные данные продемонстрируют их качество, безопасность и эффективность.

Отбор 10 кандидатов не зависит от научной оценки Европейского агентства по лекарствам и не заменяет ее, а также выдачи разрешения на лекарства Европейской комиссией. Отобранный продукт может в итоге не быть разрешен, если имеющиеся научные данные не будут соответствовать регуляторным требованиям.

В дополнение к самому списку Европейская комиссия подготовила документ «Вопросы и ответы по списку 10 кандидатных терапевтических продуктов против COVID-19», в котором рассматриваются:

- кто составляет список из 10 многообещающих терапевтических продуктов

- каковы критерии отбора 10 терапевтических продуктов

- какого рода терапевтические продукты отобраны

- какова выгода от включения продукта в список

- сосредоточится ли Еврокомиссия только на терапевтических продуктах из списка десяти; что с другими терапевтическими кандидатами?

- почему не все терапевтические продукты из первоначального списка из пяти входят в список из десяти

- когда терапевтические продукты из списка будут одобрены

- что делается в области совместных закупок

- для чего предназначен «Инновационный бустер»

- куда могут обратиться разработчики терапевтических продуктов против COVID-19 Открыть/Комментировать

2021-10-29 10:00:54 #КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia

7 | Неправильное объединение данных

Объединение данных в рамках одного исследования без учета этого фактора в статистическом анализе может вносить погрешность. В статье приводится пример исследования влияния снижения массы тела на длину теломер у женщин с раком молочной железы. Данные были объединены из двух разных фаз РКИ с разными коэффициентами распределения (см. ошибку № 3), что не было учтено в анализе.

Разные исследовательские центры, подгруппы или фазы исследования должны учитываться при анализе. В противном случае любые различия в подгруппах данных, объединяемых вместе, могут исказить оценку эффекта, наблюдаемого в исследовании.

8 | Неучет недостающих данных

Недостающие данные — из-за выбывания, ошибок в измерениях или по другим причинам — могут быть неслучайными, что нарушает целостность рандомизации исследования и вносит систематическую ошибку.

Авторы обзора приводят в качестве примера исследование влияния интермиттирующего ограничения поступления калорий на состав тела и скорость метаболизма в состоянии покоя в сравнении с непрерывным ограничением поступления калорий. В исследовании было 50%-ое выбывание, однако анализировались данные только тех участников, которые завершили протокол. (Это пример анализа «по протоколу», при котором из анализа удаляются данные участников, не соблюдавших протокол). Повторный анализ исследования с включением всех участников вдвое снизил величину оценки эффекта по сравнению с первоначально представленными результатами.

Исследователи могут смягчить эту проблему, сообщая результаты как по протоколу, так и по ITT: эффективность и результативность, соответственно. Однако это решение может быть неидеальным: «ITT может без систематической ошибки оценивать только эффект назначения, а не самого вмешательства, в то время как анализ по протоколу может оценивать только в таком порядке, который допускает возможность систематической ошибки».

C) Ошибки в описании рандомизации

9 | Неполное описание рандомизации

Исследователи должны предоставить достаточно информации, чтобы читатели могли полностью понять и оценить методы, использованные для рандомизации. Авторы обзора признают, что у них самих были случаи недостаточного освещения методов рандомизации.

10 | Невозможность должным образом донести выводы рандомизированных исследований

При соблюдении принципа ITT в РКИ проверяется влияние распределения участников в группы вмешательств на интересующий результат, но исследователи часто сообщают о результатах как об эффекте самого вмешательства (то есть о том, насколько хорошо работает вмешательство, если следовать ему в точности так, как назначено). Избежать этой ошибки можно, если добросовестно сформулировать точный вопрос о причинности, рассматриваемый в исследовании.

§

В обзоре David Allison и ко подчеркивается, что, хотя рандомизированные контролируемые исследования являются мощным инструментом для изучения причинно-следственных связей, они не застрахованы от ошибок и предвзятости. Эта статья является отличным напоминанием о высоком уровне строгости при разработке, проведении и представлении отчетов о рандомизированных экспериментах, а также полезным руководством как для исследователей, так и для читателей, позволяющим избежать многих подводных камней, связанных с этим дизайном исследования.

Статья здесь Открыть/Комментировать

2021-10-28 11:54:48 #КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia

3 | Не учитываются изменения в коэффициентах распределения

При разработке РКИ одним из этапов процесса является определение соотношения испытуемых в каждой группе. Это не всегда 1:1 — то есть один испытуемый в группе вмешательства на одного испытуемого в группе плацебо. Иногда с точки зрения статистики необходимо в два (2:1) или в три (3:1) раза больше испытуемых в группе вмешательства, чем в группе плацебо. Кроме того, исследователи могут по разным причинам изменять соотношение в середине исследования. Однако изменение соотношения распределения в середине исследования требует соответствующих изменений в статистическом анализе, что происходит не всегда.

David Allison приводит пример исследования, в котором изучались изменения массы тела, связанные с ежедневным потреблением сахарозы или одного из четырех низкокалорийных подсластителей. Изначально участники были случайным образом равномерно распределены между пятью группами вмешательств (1:1:1:1:1:1:1). Из-за высокого выбывания в одной из групп исследователи изменили соотношение на 2:1:1:1:1:1:1 по ходу исследования, но не учли разные соотношения на разных этапах исследования в своих статистических анализах.

4 | Замены выбираются неслучайно

Практически во всех РКИ некоторые участники неизбежно выбывают из исследования. Один из способов, с помощью которого исследователи пытаются смягчить эту проблему, заключается в использовании анализа по намерению лечить (ITT). В ITT-анализе каждый участник, отнесенный к группе вмешательства, должен быть включен в анализ результатов, независимо от того, следовали ли эти участники протоколу или выбыли из исследования.

В некоторых случаях исследователи заменяют выбывших участников другими, чтобы обеспечить достаточную мощность исследования. Эти замены должны быть рандомизированы, чтобы избежать другой формы ошибки № 3: изменения соотношения распределения.

B) Ошибки при анализе рандомизированных экспериментов

5 | Неспособность учесть независимость

Иногда группы испытуемых случайным образом распределяются совместно в группу вмешательства, но анализируются так, как если бы они были рандомизированы по отдельности. Например, весь учебный класс может быть рандомизирован в одну группу, а некоторый другой учебный класс — в другую. Такие типы исследований называются кластерными РКИ, и они подвержены ошибкам, когда оценка их выборки и анализ проводятся на индивидуальном уровне, а не на уровне группы. Исследование PREDIMED является примером такой ошибки, поскольку группы людей в определенных домохозяйствах или клиниках совместно распределялись в группы вмешательства, но авторы не скорректировали свой статистический анализ для учета кластеризации.

6 | Формулирование выводов на основании внутригрупповых статистических критериев вместо межгрупповых

Сильной стороной РКИ заключается в его способности сравнивать результаты между двумя или более группами. Например, можно отметить исследовании, в котором мужчины рандомизировались на группы утренних физических упражнений, вечерних упражнений или отсутствия упражнений. Исследователи сообщили, что ночные профили глюкозы улучшались только у тех мужчин, которые занимались спортом вечером. Однако это улучшение было «внутригрупповым», то есть ночные уровни глюкозы улучшились относительно исходных значений, а не по сравнению с другими группами в исследовании. Таким образом, вывод авторов о том, что вечерние физические упражнения дают большую пользу для гликемического контроля, чем утренние или отсутствие физических упражнений, является примером ошибки разницы в номинальной значимости (Difference in Nominal Significance, DINS). Эта ошибка возникает, когда различия во «внутригрупповых» эффектах используются для выводов о различиях в «межгрупповых» эффектах, а не для прямого сравнения групп друг с другом.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-10-27 09:52:15 #КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia

В недавней рассылке Peter Attia сделал выжимку работы David Allison, в которой последний вместе со своими коллегами разобрал наиболее частые ошибки в проведении, анализе и репортировании рандомизированных экспериментов. Выжимка приводится ниже

A) Ошибки при распределении в группы

1 | Представление неслучайных методов распределения как случайных

Иногда в исследованиях, стилизованных под «рандомизированные», участники распределяются в группы вмешательств с помощью методов, которые на самом деле не являются случайными.

Авторы обзора приводят пример исследования добавок витамина D, в котором контрольная группа была сформирована из нерандомизированной когорты из другой больницы.

Отсутствие надлежащей рандомизации может привести к систематической ошибке отбора: отбору в исследование субъектов, которые не являются репрезентативными для целевой популяции.

Анализ, проведенный в 2017 году John Carlisle, показал, что неслучайное распределение может быть проблемой во многих исследованиях, обозначенных как «рандомизированные». Одним из таких исследований было исследование PREDIMED. Участники исследования с высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы на средиземноморскую диету, дополненную смесью орехов или оливковым маслом, или на диету с низким содержанием жира. В некоторых случаях целые семьи коллективно переводились на одну и ту же диету. Еще более проблематичным было то, что в одном из мест проведения исследования на одну и ту же диету были переведены целые клиники. Однако исследователи изначально не сообщили об этом и проанализировали свои данные на уровне отдельных участников, а не на уровне домохозяйства или клиники. После обнаружения этих проблем в ходе проверки, проведенной после публикации, исследователи PREDIMED отказались от исследования и провели его повторный анализ, что привело к изменениям в выводах.

2 | Неспособность адекватно скрыть распределение

Сокрытие распределения маскирует сортировку участников исследования по группам вмешательства, не позволяя исследователям узнать распределение следующего участника, а участникам — заранее узнать о своем распределении. Сокрытие распределения отличается от ослепления. Сокрытие распределения гарантирует, что назначаемое вмешательство не будет известно до того, как участник будет включен в исследование, в то время как ослепление гарантирует, что либо участник, либо исследователь (либо и тот и другой — в случае двойного ослепления) не узнает о распределении вмешательства после того, как участник будет включен в исследование. Исследования с плохим сокрытием распределения подвержены систематической ошибке отбора.

Плохое сокрытие распределения от участников может привести к систематической ошибке, когда, к примеру, некоторые участники исследования предпочитают одно возможное вмешательство другому. Эти участники могут отказаться от участия в исследовании, если узнают, что не получат предпочитаемое вмешательство, что может привести к скошенности в распределении групп.

Плохое сокрытие распределения от исследователей также может привести к систематической ошибке. Исследователи могут — сознательно или бессознательно — включать участников, от которых ожидают лучших результатов, в группу вмешательство, а участников, от которых ожидают худших результатов, в контрольную группу.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-10-25 10:31:26 #биоаналог #взаимозаменяемый #FDA #адалимумаб #Хумира

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила биоаналог адалимумаба (референт — Хумира), разработанный компании Boehringer-Ingelheim, в качестве взаимозаменяемого.

Cyltezo (адалимумаб-adbm) теперь является биоаналогом и взаимозаменяемым с препаратом Хумира (адалимумаб) компании Abbvie. Статус биоаналогичного Cyltezo был предоставлен в 2017 году. Cyltezo одобрен по всем показаниям, по которым может использоваться Хумира, включая несколько воспалительных артритов, болезнь Крона и язвенный колит, а также бляшечный псориаз.

Взаимозаменяемые биоаналоги могут заменяться на уровне отпускающей аптеки без вмешательства врача точно так же, как воспроизведенные препараты могут быть заменены на их брендовые аналоги. В соответствии с определением взаимозаменяемый биоаналог «очень похож и не имеет клинически значимых отличий от биологического продукта, уже одобренного FDA».

Одобрение Cyltezo — это первое предоставление статуса взаимозаменяемого противовоспалительному биопрепарату и второе предоставление такого статуса, выполненное FDA. Semglee (инсулин гларгин-yfgn) получил первое подобное одобрение в январе, когда FDA признала продукт компании Mylan взаимозаменяемым с Лантусом (инсулин гларгин) компании Sanofi.

Заявление на одобрение было подано 16 декабря 2020 г., а решение выдано спустя 10 месяцев. В базе данных FDA пока не размещены данные об объеме проведенных ФК/ФД-исследований по меньшей мере с двойным перекрестном, необходимых, как правило, для признания взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента (в соответствии с требованиями FDA).

По состоянию на сегодняшний день FDA одобрила 31 биоаналогичный продукт, включая два взаимозаменяемых продукта, для лечения различных заболеваний.

Письмо FDA здесь. Открыть/Комментировать

2021-10-22 11:31:35 #примеси #рак #генотоксичность #вспомогалка #лекарства #пища #титан #диоксид

В 2021 г. Европейское ведомство по безопасности продуктов питания (EFSA) пришло к заключение, что диоксид титана (TiO2) больше не считается безопасным при использовании в качестве пищевой добавки. EFSA пришло к такому выводу после того, как установило, что на основании имеющихся данных невозможно исключить генотоксичность.

На основании заключения EFSA Европейская комиссия направила в Европейское агентство по лекарствам (ЕМА) запрос, чтобы выяснить, с какой целью TiO2 используется в лекарствах и можно ли его заменить.

ЕМА изучило последствия постепенного отказа от использования этого вспомогательного вещества по просьбе Европейской комиссии. По результатам анализа ЕМА установило, что требование к производителям заменить диоксид титана (TiO2) в лекарствах «почти наверняка вызовет значительный дефицит лекарств и прекращение/отказ от их применения … с серьезными последствиями для пациентов и животных».

Заключение EMA состоит в том, что отрасли будет трудно отказаться от TiO2, поскольку это вспомогательное вещество широко используется в твердых и мягких лекарственных формах для перорального применения в качестве opacifier (вещества, повышающего мутность / снижающего прозрачность) и красителя, в том числе во «многих жизненно важных лекарствах», таких как противодиабетические средства и антибиотики. ЕМА не нашло ни одного материала, который бы обладал таким же сочетанием свойств, как TiO2.

Альтернативы, предложенные EMA, включают карбонат кальция, тальк и крахмал, однако агентство отметило ряд недостатков, связанных с этими вспомогательными веществами. К ним относятся невозможность получения достаточно тонких пленок, проблемы с цепями поставок, добыча материалов с соответствующими рисками, связанными с элементными примесями.

Отсутствие эквивалентной замены для TiO2 означает, что «каждый затронутый лекарственный препарат потребует индивидуального рассмотрения и оценки, что потребует изучения альтернатив, изменения формуляции продукта, получения новых данных, связанных с производством, растворением, стабильностью и т. д., а также потенциально новых клинических данных». Эта работа должна быть проведена для примерно 91 000 продуктов для медицинского применения, одобренных в ЕС, содержащих TiO2.

Время, необходимое для изменения формуляции отдельного продукта, может занимать до нескольких лет в зависимости от сложности разработки формуляции и необходимых исследований, после чего последуют необходимые регуляторные процедуры экспертизы и одобрения. Рабочая группа по качеству ЕМА пришла к выводу, что потребуется переходный период продолжительностью 10 лет или более.

Учитывая время и затраты, связанные с изменением формуляции, EMA ожидает, что просьба о постепенном отказе от TiO2 вызовет значительный дефицит и вывод с рынка, причем особенно пострадают уязвимые виды лекарств, например орфанные, педиатрические и другие малосерийные лекарства. EMA предупреждает, что последствия будут отягощены в том случае, если Евросоюз станет единственным регионом, запретившим TiO2, поскольку затраты на реформулирование могут быть возмещены только в одной части мира.

Пока же остается только применять продукты, содержащие диоксид титана и учитывать, что, возможно, повышается риск генотоксичности (т. е. канцерогенности), в первую очередь со стороны эпителия желудочно-кишечного тракта. При этом лучше избегать продукты питания, содержащие TiO2.

Отчет EFSA здесь Открыть/Комментировать