Мета-Ф

2021-09-13 09:36:16 #регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

Очень большим плюсом нового документа является попытка согласовать и выстроить связи в отношении терминов, используемых в разных регионах для нормативно-правовой характеристики регуляторных систем. В частности, ВОЗ пишет, что:

1. Понятия «закон» (law) и «регламент» (regulation — также правило) используются для описания компонентов правовых рамок (обязательного к исполнению законодательства). В других юрисдикциях могут использоваться другие понятия, такие как «акт» (act) вместо «закон» или «постановление» (ordinance — также приказ) вместо «регламент».

2. Законы (laws) обычно определяют роли и обязанности учреждений, в данном случае — регуляторного органа, министерства здравоохранения или других релевантных организаций. Они определяют продукты, лиц и деятельность, которые подлежат регулированию, и устанавливают, что разрешено, а что нет. Что особенно важно, законы наделяют учреждение правом принимать регламенты более низкого уровня (подзаконные акты).

3. Регламенты (regulations) — это разноплановый комплекс инструментов, при помощи которых государства устанавливают требования в отношении организаций и граждан. Регламенты обычно на высоком уровне устанавливают соблюдаемые условия и требования, сформулированные в законах. Например, закон может запрещать производство, импорт или продажу медицинского продукта без определенного разрешения, тогда как регламенты будут устанавливать условия для получения разрешения, например предоставление сведений определенного характера (результаты доклинических испытаний и клинических исследований, данные о производстве и контроле), которые позволяют регуляторному органу установить качество, безопасность и эффективность или функциональность медицинского продукта.

4. Руководства [guidelines] (и другие методические указания [guidance documents]) содержат более подробные сведения о том, как регулируемые заинтересованные лица могут выполнить законы и регламенты. Руководства могут также содержать сведения о процессах обеспечения исполнения соответствующего законодательства (законов и регламентов). В контексте регуляторных рамок для медицинских продуктов подобные документы обычно не являются обязательными к исполнению и, как правило, более подробны и научны по своей природе. Таким образом, они подходят для описания подходов, которые, как правило, рассматриваются в качестве подходящих для выполнения регуляторных требований, но не пригодны для включения в законодательство.

Кроме того, ВОЗ дает подробную характеристику компонентам регуляторной системы: регуляторному органу, регуляторным рамкам, правовым рамкам и регуляторным выдачам.

1. Регуляторный орган (regulatory authority) — это публичное(ые) учреждение(я) или государственное ведомство или ведомства, законом уполномоченные осуществлять независимый регуляторный надзор за разработкой, производством, продажей медицинских продуктов и наблюдением за ними. Хотя понятие подразумевает ответственность одной организации за все регуляторные функции, такие функции могут выполняться одним или более учреждением, которые подотчетны одному и тому же или разным чиновникам более высокого ранга. Регуляторный орган играет ключевую роль в обеспечении качества, безопасности, эффективности и функциональности медицинских продуктов, а также релевантности и правильности информации о продукте.

2. Регуляторные рамки (regulatory framework) — это совокупность законов, регламентов, руководств, методических указаний и других регуляторных инструментов, при помощи которых государство и регуляторный орган контролируют определенные аспекты некоторой деятельности.

3. Правовые рамки (legal framework) — часть регуляторных рамок, которая содержит обязательные к исполнению элементы законодательства, такие как законы и регламенты.

Регуляторные выдачи (regulatory outputs) — результаты или продукты регуляторного органа, такие как отчеты об инспекциях и экспертизах, решения и этикетки продуктов.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-09-11 09:48:26 #регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

Как справедливо пишет ВОЗ, сектор медицинских продуктов — один из наиболее регулируемых из всех отраслей в силу воздействия широкого спектра медицинских продуктов на здоровье; трудностей в оценке качества, безопасности и эффективности или функциональности; уроков, извлеченных из катастроф здравоохранения, и сложностей разработки, производства, поставки и контроля медицинских продуктов для обеспечения того, чтобы они на постоянной основе действовали так, как задумано. По этой причине многие страны имеют все более сложные своды законов, регламентов (правил) и руководств для контроля всех аспектов жизненного цикла медицинских продуктов.

ВОЗ также отмечает, что слабые или нерезультативные регуляторные системы способны ограничить доступ к безопасным, эффективным и высококачественным медицинским продуктам и представлять угрозу для общественного здоровья. Для преодоления этого страны обязаны обеспечивать, чтобы их регуляторные системы были основаны на научных данных, чтобы они соблюдали международные стандарты и руководства и чтобы по возможности их подход использовал работу других доверенных регуляторных органов и учреждений.

Таким образом, ВОЗ считает, что необходимость регуляторного контроля медицинских продуктов для охраны общественного здоровья несомненна. Вопрос же состоит в том, как регулировать эффективно, результативно и прозрачно, чтобы служить интересам системы здравоохранения. Для этих ориентирования развития регуляторной системы ВОЗ предлагает использовать принципы GRP (надлежащей регуляторной практики).

GRP — это принципы и практики, применяемые к разработке, внедрению и анализу регуляторных инструментов: законов, регламентов (правил) и руководств — для наиболее результативного достижения целей общественного здравоохранения. GRP прививают учреждениям, отвечающим за регуляторный надзор, культуру передовых практик, чтобы гарантировать справедливое, преемственное и эффективное применение регулирования.

В конце данного поста также оправданно привести определения важных терминов, не поместившихся в предыдущий пост:

Анализ регулирующего воздействия (regulatory impact analysis) — процесс проверки вероятных влияний предлагаемого регулирования и альтернативных политик, чтобы помочь процессу выработки политик.

Чрезвычайная ситуация в здравоохранении (public health emergency) — состояние, требующее от управляющего объявления чрезвычайной ситуации в здравоохранении, определяемой как возникновение или надвигающаяся угроза заболевания или медицинского состояния, вызванные биотерроризмом, эпидемическим или пандемическим заболеванием или новым и высоколетальным инфекционным агентом или биологическим токсином, которые несут существенный риск значительного числа человеческих жертв или пострадавших либо постоянной или долгосрочной инвалидности.

Объявление чрезвычайной ситуации в здравоохранении позволяет управляющему приостановить государственные регламенты и изменить работу государственных ведомств.

Международные стандарты и руководства (international standards and guidelines) — понятие включает релевантные стандарты и руководства ВОЗ и любые другие релевантные международно признанные стандарты (например, Международной организации по стандартизации или фармакопейные стандарты) и руководства (например, Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения или руководства Конвенции фармацевтических инспекций и Схемы сотрудничества фармацевтических инспекций).

Совместное регулирование (co-regulation) — система разделенных регуляторных обязанностей, в которой отраслевая ассоциация или профессиональная группа берет на себя некоторые регуляторные функции, такие как наблюдение и обеспечение исполнения или установление регуляторных стандартов.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-09-09 09:46:01 Доверие (reliance) — действие, посредством которого регуляторный орган в одной юрисдикции принимает во внимание и придает существенный вес оценкам другого регуляторного органа или доверенного учреждения либо любым другим авторитетным сведениям при выработке собственного решения. Доверительное ведомство остается независимым, ответственным и подотчетным за принятые решения, даже если оно опирается на решения, оценки и сведения других.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-09-09 09:46:01 #регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

В феврале 2021 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала в окончательной редакции Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов. В документе излагаются высокоуровневые принципы, на основании которых государства должны строить свои регуляторные системы в отношении лекарств и медицинских изделий, собирательно называемых медицинскими продуктами.

Документ составлен в ответ на все более усложняющуюся регуляторную среду, обусловленную глобализацией разработки, производства и поставки продуктов и ускорения темпа технологических и социальных изменений на фоне ограниченных финансовых и человеческих ресурсов. Документ также призван помочь в совершенствовании регуляторных рамок в связи с чрезвычайными ситуациями в здравоохранении.

Помимо принципов регулирования, приводятся глоссарий и описываются компоненты регуляторной системы, а также факторы, способствующие GRP. Одним из ключевых посылов документа является важность регуляторного сотрудничества, регуляторной конвергенции, гармонизации, признания и доверия. Именно с рассмотрения этих терминов и начинается основной текст документа.

Регуляторная система (regulatory system) — совокупность учреждений, процессов и регуляторных рамок, при помощи которых государство контролирует определенные аспекты деятельности.

Регуляторный капитал (regulatory stock) — cборник или свод накопленных регламентов.

Система управления качеством (quality management system) — соответствующая инфраструктура, состоящая из организационной структуры, процедур, процессов, ресурсов и систематизированных действий, необходимых для обеспечения достаточной уверенности в том, что продукт или услуга будут соответствовать заданным требованиям к качеству.

Регуляторная конвергенция (regulatory convergence) — добровольный процесс, посредством которого регуляторные требования в разных странах или регионах со временем становятся схожими или «согласованными». Конвергенция возникает в результате постепенного принятия международно признанных технических руководящих документов, стандартов и научных принципов, общих или схожих практик и процедур или установления соответствующих внутренних регуляторных механизмов, которые согласуются с коллективными принципами для достижения общей цели общественного здравоохранения.

Регуляторное сотрудничество (regulatory cooperation) — практика среди регуляторных органов по результативному и эффективному регулированию медицинских продуктов. Может практиковаться ведомством, учреждением или государством. Официальные механизмы включают создание совместных учреждений, договоров и конвенций, таких как соглашения о взаимном признании, тогда как менее официальные механизмы включают обмен сведениями, научное сотрудничество, общую оценку риска, совместные экспертизы и инспекции, а также совместную выработку стандартов. Может также включать работу с международными эквивалентами для наращивания регуляторного потенциала или оказания технической помощи, тем самым способствуя совершенствованию международных регуляторных практик администрирования.

Регуляторная гармонизация (regulatory harmonization) — процесс, посредством которого технические руководства участвующих ведомств в нескольких странах становятся единообразными.

Признание (recognition) — принятие регуляторного решения другого регулятора или другого доверенного учреждения. Признание должно основываться на доказательстве того, что регуляторные требования референтного регуляторного органа достаточны для удовлетворения регуляторных требований доверяющего органа. Признание может быть односторонним или взаимным и может — в последнем случае — быть предметом соглашения о взаимном признании. Открыть/Комментировать

2021-09-06 10:00:40 #PharmAdvisor #биостатистика #орфанные #клиника #выборка #EMA #ProBono

Руководство по клиническим исследованиям на малых популяциях EMA на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ научное руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA), озаглавленное «Клинические исследования на малых популяциях». Оно датируется 2007 г., но статистические соображения, изложенные в нем, носят универсальный характер и применимы и сегодня.

Как сказано в руководстве, методов, которые были бы релевантны для небольших исследований, но при этом не применимы к крупным исследованиям, не существует. Однако в случае малых и очень малых популяций могут быть приемлемы менее традиционные и (или) менее распространенные методологические подходы, если они помогают улучшить интерпретируемость результатов исследований.

В документе как раз рассматриваются ситуации, когда можно использовать менее распространенные методы статистической обработки результатов для получения полезных сведений на основании небольших выборок. Такие сведения априори менее точны, однако даже небольшое снижение неопределенности вокруг оценки клинических эффектов при сверхредких заболеваниях может быть полезно для принятия регуляторных решений и ускорения доступа лекарств на рынок.

При оценке применимости различных методов оптимизации статистического анализа важно учитывать фармакологические аспекты (сильное механистическое обоснование повышает правдоподобность клинического эффекта). Кроме того, очень важно правильно выбрать конечные точки (нередко суррогатные) и контрольные группы (исторический контроль в данном случае может быть более приемлемым, чем в других ситуациях).

Наконец, с методологической точки зрения любой нестандартный дизайн и правила принятия решений, подобно обычным ситуациям, должны быть спланированы заранее. Возмжны различные методы статистической оптимизации: особая рандомизация, использование ответ-адаптивных методов, последовательных дизайнов, односубъектных (n-of-1) исследований.

При анализе данных важно четко изложить предположения, на основании которых строится анализ. Возможно использование непараметрических методов, прогностических переменных, повторных измерений и байесовских (бейзовских) методов.

Документ вычитан тремя хорошими биостатистиками: Маргаритой Драницыной, Анастасией Шитовой и Владимиром Арнаутовым. Их вклад был ценным и позволил значительно повысить удобочитаемость текста. Также будем надеяться, что это внесет свою лепту в становление русскоязычной биостатистической терминологии.

Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и биостатистический английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-09-04 10:27:05 #ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры

В дополнение к ветеринарному образованию токсикологи обычно получают дополнительное специализированное образование в рамках магистратуры. Такие программы есть как в США, так и Евросоюзе (и, вероятно, во многих других странах, но не в России). Магистерские программы для токсикологов в целом принимают любых выпускников, имеющих образование в области Life Sciences (биологи, фармацевты, фармакологи), однако наиболее продуктивным является комбинация ветеринарного и токсикологического образования — согласно одному из ведущих руководств по токсикологии лекарств — A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development под редакцией Ali Said Faqi [обзор здесь]. (Давно сделал наблюдение, что чуть ли не половина токсикологов в США и Европе — как в регуляторах, так и в отрасли — имеют арабское происхождение.).

Можно рассмотреть две примерные программы магистратуры по токсикологии на примере вузов США и Евросоюза.

Программа Mailman School of Public Health Университета Колумбии, Нью-Йорк (отмечается, что выпускники трудоустраиваются, в числе прочих, в правительственные регулирующие организации, включая Администрацию по продуктам питания и лекарствам (FDA), Агентство по защите окружающей среды (EPA), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Администрации по безопасности и здоровью на рабочем месте (OHSA), которые являются ведущими мировыми драйверами исследований в области безопасности/токсикологии):

- Науки о здоровье окружающей среды / экологического здоровья (Environmental Health Sciences; у нас даже устоявшегося термина для описания этого предмета и научного направления нет)
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Профессиональная (на рабочем месте) и экологическая гигиена
- Молекулярная эпидемиология
- Молекулярная токсикология
- Принципы токсикологии
- Токсикокинетика
- Прикладная экологическая и промышленная гигиена
- Введение в Data Science для здоровья окружающей среды
- Лабораторные методы в науках о здоровье окружающей среды
- Оненка, коммуникация и управление рисками
- Прикладные науки об общественном здоровье и окружающей среде
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Вычислительная токсикология
- Журнальный клуб

Программа Королевского университета Швеции:
- Принципы токсикологии
- Токсикология органов-мишеней: токсикокинетика и токсикодинамика
- Гистопатология и клиническая патология
- Наука о лабораторных животных в теории и практике
- Прикладные методы в токсикологических исследованиях
- Оценка риска для здоровья
- Глобальная токсикология в устойчивом обществе
- Регуляторные токсикологические испытания
- Элективы

Программы являются двухлетними. Большинство из приведенных дисциплин у нас не преподаются в принципе Открыть/Комментировать

2021-09-02 11:10:13 #ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры

Еще одной существенной областью, в которой отечественная фармацевтика сильно отстает, — это доклинические исследования. Проблем очень много, и они достаточно разноплановые. Однако, видится, что основным их источником является сильное отставание образовательных программ, а также то, что в области доклинических исследований очень мало ветеринаров и необоснованно много врачей.

Целесообразно сравнить образовательные программы с США, которые находятся в авангарде ранних (доклинических) исследований лекарств, включая токсикологические исследования. Как отмечалось в предыдущих постах, касающихся подготовки кадров для фармацевтической отрасли (теги #кадры #фарма), образование в США является двухуровневым для таких специалистов, как врач, фармацевт (провизор) и ветеринар. Аналогичная система существует в некоторых странах Евросоюза, например Нидерландах.

Первый уровень предусматривает 4-летнее общеуниверситетское образование, в рамках которого будущему ветеринару необходимо пройти курсы pre-vet (курсы, необходимые для поступления в ветеринарную школу). К ним относятся биология, биохимия, общая и органическая химия, генетика, мат. анализ, физика, статистика. Вместе с тем само 4-летнее образование является гораздо большим, чем курсы pre-vet. Оптимальной специализацией для дальнейшего поступления в ветеринарную школу (т. н. major) является биология, а также химия/биохимия.

В самой ветеринарной школе преподают следующие предметы (на примере программы "Доктор ветеринарной медицины" University of California (UC) Davis):
1-й год: основы (гистология, общая патология, биохимия, фармакология и популяционное здоровье), иммунология/гематология/коагуляция, фармакология/питание/токсикология, опорно-двигательный аппарат, неврология/органы чувств/поведение, ЖКТ, меатболизм, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины

2-й год: мочевыделительная система, сердечно-сосудистая и дыхательная система, эндокринная и рерподуктивная системы, онкология, кожа, болезни иммунитета и инфекционные заболевания, популяционное здоровье, клинические основы, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины

3-й год: направление «некрупные животные» (I, II и III), направление «крупные животные» (I и II), сравнительная ветеринария (I, II и III), анестезия/хирургия, базовый комплекс (законодательство, этика, регуляторика, бизнес, коммуникации и медицина катастроф), мелкие лабораторные млекопитающие, клиническая патология, клиническая ротация, птицы/рептилии, сельскохозяйственные птицы, сельскохозяйственные животные, лошади, экзотические животные

4-й год: клинические ротации

Все четыре года обучения являются высоко сфокусированными на ветеринарной медицине и почти не включают непрофильных курсов (кроме небольшого курса по бизнесу и коммуникациям). Таким образом, базовое ветеринарное образование в США предусматривает 8-летнее обучение. Открыть/Комментировать

2021-08-31 11:08:54 #микрофлюидика #гидродинамика #лекарства #ДНК #жидкости #учеба #Стэнфорд

В начале 2019 года, когда готовился к нашему с ЭкзактеЛабс двухдневному семинару по регуляторике и разработке лекарств, при составлении материала по ранней разработке (от синтеза до начала формальных доклинических исследований) впервые встретился с упоминанием микрофлюидики, которая использовалась для одновременного массового тестирования сразу множества кандидатных веществ в селективных тестах. Микрофлюидики — это поведение, точный контроль жидкостей и манипуляции на ними на микроуровне. Из широко известных приложений микрофлюидики — контроль упаковки мРНК вакцин Pfizer и Moderna в наноструктуры.

Когда только начал брать курсы Стэнфорда, меня почему-то сразу заинтересовал курс по микрогидродинамике (CHEMENG 310), пожалуй, за свое манящее название, которое сулит много интересного. Вместе с тем курс брать не стал, поскольку в качестве предварительных условий требовалось прохождение или знание материалов многих других курсов, которых не было в моем багаже медицинского образования.

На курсе по биохимии II, когда мы разбирали особенности репликации и репарации ДНК, препод упомянул, что одной областей научных интересов департамента химической инженерии, а именно сотрудников, занимающихся механикой жидкостей, и в особенности специалистов, преподающих микрогидродинамику, является понимание того, каким образом в состоянии нужды ускоряются процессы репликации/репарации и транскрипции/трансляции.

Известно, что скорость химических реакций диктуется двумя основными факторами: кинетикой самой химической реакции (например, реакции полимеризации нуклеотидов) и массопереносом, например притоком нуклеотидов, кофакторов и АТФ к месту полимеризации. В то время как кинетика химических реакций, включая ферментативные, в целом проработана и поддается количественному моделированию, массоперенос и массообмен вызывают гораздо большие затруднения, но решение этих задач сулит гораздо лучшее понимание и управление внутриклеточными процессами и созданием их промышленных аналогов для решения биосинтетических проблем.

По этой причине, в числе прочего, решил брать предметы, затрагивающие гидродинамику. В частности, чтобы можно было взять курс по микрогидродинамике, которая и имеет дело с микрофлюидикой, необходимы:

1) весь мат. анализ и векторный анализ (самостоятельно)

2) дифференциальные уравнения, обыкновенные и в частных производных (взял в Стэнфорде)

3) тензорный анализ и комплексный анализ (пока самостоятельно)

4) механика (самостоятельно)

5) механика жидкостей (взял курс Стэнфорда, но у департамента гражданской инженерии, еще буду брать у своего департамента). Курс был очень интересен и полезен. Теперь лучше понимаю физические свойства жидкостей и даже умею считать простые вещи, типа какой будет напор воды в каких трубах, какие нужны насосы для решения типичных задач и т. п.

6) тепломассообмен

7) программирование (беру курсы Стэнфорда).

Наконец, следует отметить внутреннюю красоту происходящего с математической точки зрения: закономерности массообмена в жидкостях диктуются уравнениями Навье-Стокса, которые не были решены аналитически до сих пор и являются одной из математических задач тысячелетия. Одним из наиболее ярких проявлений восхищения (смотреть с 19:49) этими уравнениями является тело одного из преподавателей математики в Оксфорде :) Открыть/Комментировать

2021-08-27 09:43:19 #электричество #магнетизм #электродинамика #учеба #Стэнфорд

В одной из задач курса по статистической механике, который я брал в прошлом году, была задача, в которой нужно было использовать закон Кулона. Тогда у меня были лишь очень обрывочные воспоминания об этом. Затем при прохождении курса биохимия II то там, то здесь приходилось сталкиваться с электричеством в связи с мембранными потенциалами. В особенности эти знания важны при конвертации протонного градиента в электрический потенциал, который в свою очередь преобразуется в хемомеханический потенциал фосфоэфирных связей АТФ в митохондриях. А еще дипольные моменты, определяющие поведение многих полярных молекул и в особенности воды.

Поначалу казалось, что лекарства, фармакология, биохимия далеки от E&M (electricity and magnetism), но как бы ни так. Я уже не говорю про инженерию, поскольку инженерия систем контроля (которая тесно связана с химической и биохимической инженерией) прочно зиждется на электродинамике (+ дифференциальные уравнения, + механическая инженерия).

В итоге решил взять базовый курс по E&M (называемый в России электродинамикой). Все ожидаемо и ничего сверхъестественного, хотя порадовал учебник, который в непрерывном режиме составляется/поддерживается сразу десятком ведущих университетов США. Учебник входит в большую серию учебников по физике, охватывающих все ее направления, преподаваемые в вузах, начиная от механики и заканчивая астрофизикой, физикой элементарных частиц и квантовой механикой. Благодаря постоянной актуализации приводятся примеры использования E&M в современных реалиях, включая упрощенные схемы сотовых телефонов с конденсаторами и катушками, принципы работы магнитных карт и т. д.

Наконец-то, усвоил законы Максвелла (и снова возврат долга школе, т. к. физика 8-го класса почему-то меня тогда не зацепила). Которые прекрасны как в своей интегральной, так и дифференциальной формах. При этом поражает уровень компрессии: 10 недель учебы, >600 страниц учебника посвящены пяти уравнениям (4+1 уравнение Лоренца). Забавно, что сюда тоже несколько примешался тензорный анализ (который пока осваиваю самостоятельно), поскольку в тензорной нотации 4 уравнения Максвелла превращаются в два.

Наконец, снова возникало странное ощущение, когда сидишь на лекции (онлайн; разбирали магнетизм), и тут параллельно выходит новость, что департамент физики Стэнфорда — тот самый, который ведет занятия, сделал открытие, имеющее достаточно большое значение в астрофизике и затрагивающее магнитные поля. Открыть/Комментировать