Мета-Ф

2021-02-10 10:24:26 Переписываемся с Европейским агентством по лекарствам (EMA) Открыть/Комментировать

2021-02-09 10:45:09 Один из ключевых документов в области разработки и производства биопрепаратов

#PharmAdvisor #Q5E #биопрепараты #разработка #производство #ICH

Руководство ICH Q5E по сопоставимости биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5E «Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства». Руководство принято в 2004 г. и остается актуальным сегодня.

Документ объясняет, что процесс разработки биопрепарата тесно связан с параллельно проводимыми доклиническими и клиническими исследованиями. Любое усовершенствование процесса производства может сказаться на свойствах биомолекулы, которые могут быть не замечены с помощью лабораторных анализов или которые могут умозрительно быть сочтены второстепенными. Вместе с тем изменение свойств биопрепарата после усовершенствования процесса производства, включая изменение места производства и масштабирование производства, могут приводить к существенному изменению его клинических характеристик, что было неоднократно продемонстрировано на живых примерах.

В связи с этим документ устанавливает алгоритм действий по разработке и анализу (в том числе подходы к определению объема проводимых лабораторных тестов) при изменениях процесса производства биопрепарата, включая описание условий, когда непременными являются доклинические и клинические исследования, в рамках которых необходимо доказать, что изменение процесса производства не привело к негативным последствиям для пациентов.

Документ является одним из самых ключевых из всего комплекса документов, регламентирующих разработку лекарственных биопрепаратов, и составляет основу для понимания логики биохимической инженерии и фармацевтической биохимической инженерии в частности. Это один из моих самых любимых документов, потому что он прочно связывает производственные и клинические аспекты воедино (аналогично руководствам по изучению биодоступности и биоэквивалентности в случае низкомолекулярных лекарств). Именно эту связь тяжелее и затратнее всего обеспечить во время разработки, и именно она является объектом пристального внимания ведущих зарубежных регуляторов.

Руководство ICH Q5E принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 9.1. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-02-07 11:00:07 #PharmAdvisor #Q5C #стабильность #биопрепараты #вакцины #статистика #ICH

Руководство ICH Q5C по стабильности биотехнологических/биологических препаратов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5C «Качество биотехнологических препаратов: испытание биотехнологических/биологических препаратов на стабильность». Руководство принято в 1995 г. и остается актуальным сегодня.

Документ принят с тем, чтобы объяснить, что стандартные методы к оценке стабильности, установленные в отношении низкомолекулярных лекарств и выраженные в документах ICH Q1A-E, не применимы к биопрепаратам. Чтобы правильно оценить стабильность биопрепарата, подходы, изложенные в семействе Q1, требуется модифицировать, поскольку биопрепараты особенно чувствительны к таким окружающим факторам, как изменение температуры, окисление, свет, содержание ионов и сдвиг напряжения (shear force).

Оценка стабильности биопрепаратов может требовать сложных аналитических методологий. Анализы на биологическую активность должны быть частью опорных исследований стабильности. Соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы анализа целевой молекуляры и количественного обнаружения продуктов деградации должны также быть частью программы стабильности во всех случаях.

В отношении биопрепаратов важно, чтобы основные данные для обоснования периода хранения лекарственного вещества или лекарственного препарата, основывались на исследованиях долгосрочного хранения в реальном времени в реальных условиях.

Следует отметить, что руководство ICH Q5C принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 8. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-02-04 10:46:30 #биохимия #Страйер #Stryer #галактоза #катаракта #митохондрия #тиф

Прохожу курс по биохимии (CHEMENG283). Основной учебник — Stryer. Изложение построено с точки зрения объяснения того, как эволюция (отбор) привела к формированию тех или иных биохимических реакций + дается хороший термодинамический и кинетический разбор, заточенный на инженерные приложения; большое внимание уделяется электрохимическому балансу (по меньшей мере в главах, посвященных метаболизму). Вместе с тем много интересных биологических фактов и полезных знаний с точки зрения здоровья.

В частности, хорошо известно, что в человеческой популяции несколько раз в недавней истории происходили мутации, которые позволили усваивать лактозу во взрослом состоянии (я к этой популяции не отношусь ). Отсутствие супрессии гена лактазы во взрослом состоянии имело эволюционные преимущества с точки зрения получения качественного белка. Вместе с тем некоторые негативные аспекты потребления цельного лактозосодержащего молока все равно остаются.

Гидролиз лактозы приводит высвобождению глюкозы и галактозы. Хотя за редким исключением (галактоземия) галактоза превращается в глюкозу (за счет галактокиназы, трансферазы и эпимеразы), часть галактозы подвергается восстановлению под действием альдозоредуктазы с образованием галактитола. Галактитол плохо метаболизируется и накапливается в хрусталиках. Для поддержания осмотического баланса вода устремляется в хрусталик, приводя к развитию катаракты. Отмечено, что в популяциях с высоким потреблением цельного коровьего молока распространенность катаракты у взрослых выше.

С лактазной недостаточностью потенциально связан еще один интересный исторический факт. Сейчас уже хорошо известно и документально подтверждено, что викинги на несколько столетий раньше пиренейцев побывали в Северной Америке, однако не сумели организовать длительные поселения. Одной из причин неприятия викингов коренными американцами, вероятно, были неудачные попытки подношения даров и культурного обмена. В частности, говорится, что в знак радушия викинги угощали коренных американцев едой, приготовленной на молоке, после которой у последних проявлялись тяжелые признаки лактазной недостаточности, т. к. в популяции коренных американцев мутаций, которые бы подавляли супрессию лактазы, не было. В итоге недопонимание и вражда привели к элиминации викингов с материка.

Вторым интересным фактом является то, что с высокой вероятностью риккетсии являлись теми микроорганизмами, которые благодаря эндосимбиотическому событию стали митохондриями. Геномный анализ свидетельствует, что Rickettsia prowazekii — возбудитель сыпного эпидемического тифа — является «ближайшим родственником» митохондрий всех живых существ, имеющих митохондрии. То есть эндосимбиотическое событие, вероятно, произошло всего лишь один раз за всю эволюционную историю. Открыть/Комментировать

2021-02-01 16:05:38 #PharmAdvisor #Q3 #примеси #растворители #элементы #канцерогенность #ICH

Руководства ICH по примесям Q3A–D в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководства Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующие вопросы оценки примесей в новых лекарственных веществах и препаратах:

- Q3A(R2): «Примеси в новых лекарственных веществах»

- Q3B(R2): «Примеси в новых лекарственных препаратах»

- Q3C(R6): «Примеси: руководство по остаточным растворителям»

- Q3D(R1): «Руководство по элементным примесям»

В документах освещаются требования и подходы к оценке примесей в новых (оригинальных) низкомолекулярных лекарственных веществах и препаратах на их основе [вместе с тем документ по элементным примесям применим к биопрепаратам], включая определение того, что считать примесями, как они нормируются, исходя из содержания в лекарственном препарате и в зависимости от суточного поступления, продолжительности терапии и целевой популяции.

Несмотря на то что документы ориентированы на оригинальные продукты, принципы и подходы, сформулированные в них, применимы к воспроизведенным и гибридным лекарственным препаратам, а также известным низкомолекулярным действующим веществам, поскольку новизна (отсутствие новизны) действующего вещества не влияют на принципы образования родственных (главным образом Q3A, B) и производственных (Q3C, D) примесей. В документе детально рассматриваются:

– принципы репортирования и контроля примесей
– вопросы разработки и валидации аналитических методик, которые должны быть квалифицированы для обнаружения примесей
– репортирование/документирование содержания примесей в сериях
– описание примесей в спецификациях
– токсикологическая квалификация примесей при превышении соответствующих порогов содержания
– подходы к снижению содержания примесей и оценки безопасности производственных примесей.

Комплекс документов закладывает основу для оценки чистоты низкомолекулярных лекарственных веществ и препаратов. В развитие этих документов составлен ряд документов FDA и EMA.

Следует отметить, что руководства ICH Q3A–D приняты в ЕАЭС будут приняты в рамках требований, предъявляемым к примесям.

Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, третий и четвертый, в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-01-29 20:07:17 #AstraZeneca #COVID #вакцина #EMA #CHMP #Гамалея

Несколько минут назад завершился пресс-брифинг, проведенный Европейским агентством по лекарствам (EMA) по поводу одобрения вакцины для профилактики COVID-19, разработанной компанией AstraZeneca.

Вначале выступила исполнительный директор EMA — Emer Cooke, которая рассказала об общей ситуации и о политике агентства в области одобрения (условное разрешение на продажу) вакцин для профилактики COVID-19. Ее речь была несколько сбивчива, т. к. она читала ранее заготовленный текст (могло сложиться ложное ощущение ее косноязычности). Сбивчивость пропала, когда она отвечала на вопрос.

После нее выступал Bruno Sepodes, заместитель председателя Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for medicinal products for human use, CHMP; ранее был председателем Педиатрического комитета). КМЛП — научный орган, составляющий научные заключения от лица всего Евросоюза в отношении лекарств, регистрируемых централизованно. Он рассказал об основных данных в пользу выдачи условного разрешения на продажу, а также описал ограничения, которые имели место на момент принятия решений; упомянул про педиатрический план изучения вакцины в детской популяции. Комитет единогласно проголосовал за одобрение (председатель и зампредседателя правом голоса не обладают).

Затем выступала Sabine Strauss — председатель комитета по оценке фармаконадзорных рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), которая кратко осветила обязанности, которые наложил комитет на разработчика вакцины в отношении минимизации рисков и сбора данных.

Все три выступающих давно занимаются регуляторной работой. Их речь была профессиональна, они не избегали острых тем, а наоборот говорили о существующей неопределенности, старались, насколько возможно, объяснить принятое решение, объяснить процедуры и уверить, что на этом работа регулятора не останавливается и что агентство будет внимательно следить за вакциной (равно как и за двумя другими) и требовать от разработчиков предоставления соответствующих данных. Было, как всегда, приятно слышать профессиональное, но понятное изложение животрепещущих вопросов.

После этого начались вопросы от журналистов, представляющих Politico, AP, Reuters, Deutsche Welle, Bloomberg и др., а также был независимый журналист.

Вопросы были очень продуманными и острыми. Спрашивали по поводу того, почему оценивались не все клинические исследования, а только два из четырех; несколько раз с разных ракурсов спрашивали, как обстоят дела в отношении эффективности у людей старше 65 лет, поскольку немецкий регулятор посчитал, что эффективность низкая; спрашивали, почему решили одобрить вакцину с меньшей эффективностью, чем у конкурентов, и не снизит ли это доверие общества к вакцине; будут ли доступны языковые версии информации о продукте; наконец, спросили, каково состояние совместной разработки вакцин AstraZeneca и Спутник-V и, вообще, на каком этапе рассмотрения находится вакцина Спутник-V.

На вопросы в основном отвечали Bruno Sepodes и Marco Cavaleri. Последний является главой группы по угрозам для здоровья и вакцинным стратегиям EMA, а до этого много лет возглавлял рабочую группу по противомикробным лекарствам (я несколько раз писал ему по поводу некоторых неточностей, которые находил в руководствах по разработке противомикробных средств).

Ответы были достаточно прямыми, практически не было уклончивых ответов. Представители агентства пояснили свою позицию в отношении одобрения, а также рассказали, какие именно меры будут приниматься, чтобы получить недостающие данные. Открыть/Комментировать

2021-01-28 10:05:36 #FDA #планы #указания #2021 #вдохновение #лекарства #регуляторика

В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний, которые регламентируют различные аспекты разработки и одобрения новых, воспроизведенных лекарств и биопрепаратов.

2021 г. не является исключением. Вместе с тем многие планы совпали с планами на 2020 г., поскольку пандемия сильно повлияла на возможности агентства вести методическую работу. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2021 г., разбит на категории (перечислены только те категории и указания, которые мне показались интересными):

#Биоаналоги
Агентство планирует разработать препарат-специфичные указания для доказательства биоэквивалентности и взаимозаменяемости биопрепаратов. Вероятно, по аналогии с Европейским агентством по лекарствам (EMA)

#Биостатистика
Из интересного (без изменений по сравнению с прошлым годом): (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками

#Клинико_противомикробные
Указания по разработке коктейля моноклональных антител для пассивной иммунизации против бешенства

#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) децентрализованные КИ и комитеты по мониторингу данных (с прошлого года), (2) индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды для лечения инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, (3) вопросы стандартизации рациона при разработке лекарств для лечения врожденных ошибок метаболизма

#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все (все с прошлого года): (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек

#Безопасность
Интересными являются (с прошлого года): (1) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (2) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины

#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить (с прошлого года): (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах (!), (6) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (7) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (8) статистические подходы к установлению биоэквивалентности

#Качество
И снова много хороших документов (с прошлого года): (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов.

Новое и интересное: «Вопросы пользы/риска при оценке качества препарата».

#Процедурные
Интересны (с прошлого года): (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) данные реального мира

Уже предвосхищаю, как новые документы позволят дадут ответы на некоторые вопросы и еще больше упорядочат понимание некоторых проблем Открыть/Комментировать