Мета-Ф

2021-05-23 09:49:04 В итоге провизоры и биологи цепляются за регуляторные документы, пытаясь в них найти четкие инструкции того, как правильно произвести и проконтролировать лекарства. Однако таких инструкций нигде нет. Вероятно, поэтому нормативная документация (НД) возведена ими в ранг священного писания, поскольку тексты священного писания не требуют какого-либо обоснования, они просто существуют и им можно следовать без анализа.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-05-23 09:49:04 #лекарства #качество #НД #учеба #био

По мере углубления в регуляторику приходило осознание, что знать одни лишь требования мало, необходимо понимать научную основу их появления. Более того, было очевидно, что документы ICH, EMA, FDA и др. призваны лишь упорядочить разработку и производство, но никак не заложить для них основу. В частности, в регуляторных и научных документах, относящихся к разработке, практически отсутствует какое-либо описание ранних стадий разработки, базовых требований к испытаниям, их последовательности и совокупности в зависимости от исследуемого вещества и заболевания.

Аналогично в документах, регламентирующих требования к производству и обеспечению качества, отсутствует описание самих производственных процессов, их организации, выполнения, анализа параметров и показателей производства т. д. В регуляторных и научных документах приводятся лишь общие принципы или критерии того, какие должны быть внедрены контроли, какие минимальные требования должны выполняться, чтобы добиться приемлемого качества и т. д. Эти требования являются достаточно общими и максимум могут специализироваться под обобщенные группы веществ и продуктов (в зависимости от природы действующего вещества, пути введения, агрегатного состояния), но не под конкретные продукты. Т. е. в законодательстве не прописаны и не могут быть прописаны детальные схемы разработки и производства конкретных лекарств.

Вместе с тем до сих пор бытует заблуждение, что, прочитав и реализовав только лишь документы ICH, EMA, FDA и т. д., включая документы ЕАЭС, можно реализовать хорошее производство и надлежащий контроль качества. Данное заблуждение во многом, на мой взгляд, обусловлено тем, что исторически вопросами качества у нас занимаются фармацевты (провизоры) и биологи, образовательные программы которых не включают обучение вопросам промышленного производства.

Несколько раз эксперты по качеству (провизоры или биологи по образованию) указывали мне на нехватку у меня специализированных знаний. Меня это задевало, и я решил подробнее изучить программы провизоров и биологов, чтобы при необходимости поднять свой уровень. Выяснилось, что у провизоров есть всего два предмета, которые более-менее относятся к производству: технология лекарственных форм и биотехнология. У биологов только один — биотехнология, да и то не у всех.

У провизоров большинство предметов либо имеют медико-биологическую направленность (анатомия, физиология, биохимия, фармакология и т. д.), либо это предметы, которые систематизированно в мире не преподаются, являясь устаревшими или не имеющими важности для фармацевтических работников, включая фармацевтическую химию, фармакогнозию, ботанику, организацию и экономику фармации, фармацевтическое товароведение. Фундаментальных предметов (общая и органическая химия, физика) мало, они преподаются несистематизированно.

У химиков и особенно химических инженеров (химиков-технологов) же предметы как раз заточены под понимание свойств веществ и материалов продуктов и манипулирование ими для получения требуемых продуктов. Предметы включают механику и электромагнетизм, квантовую механику, физическую химию, статистическую физику (статистическую механику), тепломассообмен, теорию вероятностей и статистику, математический анализ, дифференциальные уравнения (уравнения математической физики), теорию контроля (управления) и т. д., а также спец. предметы, ориентированные на определенные материалы.

Забавно, что в том же ФГБУ НЦЭСМП, в котором я проработал до 2016 г., провизоры относились (и, вероятно, по сей день относятся) к химикам и химикам-технологам пренебрежительно, считая, что тех не обучили обращаться с лекарствами, хотя имеет место кардинально противоположная ситуация. Аналогично обстоят дела в подразделении, занимающемся биопрепаратами (бывший ГИСК им. Тарасевича). Там в основном работают люди с биологическим или медицинским образованием, т. е. специалисты далекие от промышленных процессов. Открыть/Комментировать

2021-05-21 10:58:22 Опять повисал вопрос, почему у нас вопросами производства и обеспечения качества лекарств занимаются люди с фармацевтическим или биологическим образованием, когда нужны химические инженеры?

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-05-21 10:58:22 #лекарства #качество #НД #учеба #био

Проблемы были (и есть) также в экспертизе доклинических и клинических исследований. В частности, почти отсутствовали документы по доклинической и клинической разработке, но будучи одним из сотрудников этого отдела, я считал своим долгом перевести хотя бы основные документы для использования в работе. В 2012 г. я закончил переводить ICH E8, E9, E10, E3, M3, S7A, а также руководство по биоэквивалентности и руководство по валидации биоаналитических методов EMA, которые вышли в 2013 в виде Руководства по экспертизе лекарственных средств. Насколько я помню, в нем нигде особо не указывалось, что это переводы, зато целая куча людей поставили свои фамилии в качестве авторов, составителей и редакторов, не приложив вообще никакую руку к текстам.

Кроме того, мои навыки переводчика в то время были откровенно слабы и в документах куча ляпов, неправильно переведенных понятий и ошибок, но даже это было глотком свежего воздуха для отрасли. Появлялась какая-то последовательность, можно было строить аргументацию, примерно понимать требования. Переводя документы, у меня начало складываться ложное ощущение (ошибочность которого я до конца осознал только спустя несколько лет), что хорошие научные и регуляторные документы могут позволить существенно улучшить ситуацию с разработкой и регуляторикой лекарств в нашей стране. Поэтому я начал очень много переводить.

Я старался переводить (повторно переводить) как научные, так и регуляторные требования, уделяя внимание и документам по доклинической и клинической разработке, и документам в области производства и качества. На сегодняшний день переведено 442 документа и еще с десяток в работе. Правда, качество переводов некоторых из них низкое, поэтому я еще параллельно перевычитываю старые переводы и некоторые выкладываю в открытый доступ.

Примерно в 2014 г. я открыл для себя YouTube-канал Европейского агентства по лекарствам (EMA). На нем выкладывались заседания, на которых обсуждались новые научные руководства (или пересмотры старых). Это позволило значительно поднять свой уровень понимания и интерпретации требований, поскольку на таких заседаниях отрасль, регуляторы, специалисты, клиницисты и пациенты вели открытые дискуссии с обсуждением требований, их сильных и слабых сторон, базовые императивы законодательства и конечные цели регулирования т. д.

К 2018. году я посмотрел 95 % всех заседаний EMA, которые были в открытом доступе, за исключением фармаконадзора. Особо привлекали меня темы, на которых обсуждались вопросы производства и качества. Именно там я сделал очень интересное для себя открытие, которое заставило меня разбираться дальше: вопросы производства, обеспечения и контроля качества обсуждались химическими инженерами (химиками-технологами) и химиками. Я даже поначалу думал, что это, вероятно, какая-то ошибка и чего-то недопонимаю. Почему производством и качеством вдруг занимаются люди, не имеющие фармацевтического образования? Если в дискуссии участвовали фармацевты, то они в основном либо говорили про регуляторные вопросы, либо касались последствий для безопасности и эффективности. Производственно-технические аспекты обсуждались исключительно людьми с техническим образованием. И люди с техническим образованием же работают в подразделениях, отвечающих за экспертизу производства и контроль качества, национальных регуляторов государств — членов ЕС и самого EMA.

На веб-сайте регулятора Соединенного Королевства — Medicines and Healthcare Products Agency, MHRA в отношении экспертов по качеству основным указано требование, что это люди должны иметь химическое образование и быть членами Королевского химического общества. Тогда как члены Королевского фармацевтического общества обычно нанимаются MHRA для оценки вопросов доклинической и клинической фармакодинамики и фармакокинетики, фармаконадзора, GCP/GLP-инспектирования, регуляторики. Позже я нашел аналогичные требования и у американского регулятора. Открыть/Комментировать

2021-05-19 09:41:58 #лекарства #качество #НД #учеба #био

Когда 2009 г. я начал работать в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» [всегда не нравилось это несуразное название, которое с самого начала заставляет задуматься о проблемах терминологии] Минздрава России в качестве проверяющего инструкции по медицинскому применению на лекарства, я очень быстро столкнулся с загадочным документом под названием «нормативная документация» (НД) на лекарственный препарат.

В организации все почему-то трепетали перед этим документом, превозносили его, считали его чуть ли не самым важным, определяющим судьбу лекарства. Я должен был согласовывать некоторые разделы инструкции с этим документом. Тогда же я узнал, что составление этого документа является некоторым искусством, которое непостижимо, и что итоговый документ — это компромисс разных «искусствоведов». Да, был какой-то ГОСТ на эту тему, но там описывалось только то, в какой форме составлять документ и вообще не говорилось, откуда и как брать данные, чем они диктуются и т. д.

Проверка инструкций тоже была достаточно произвольной. Не было никаких документов. Я просто читал инструкцию, искал в ней ошибки или несогласованности, задавал вопросы. Было удобно, когда лекарство имело зарубежный аналог или был зарегистрировано за рубежом, тогда можно было просто сравнить и выставить любые разночтения в качестве замечаний. Однако иногда даже явные различия не разрешалось устранять, что объяснялось особой историей и т. д., хотя имели место явные противоречия со здравым смыслом или научным подходом.

Наступил 2010 г., я был «возведен» в ранг эксперта и стал также заниматься экспертизой доклинических и клинических исследований. Поскольку никакого обучения навыкам экспертам не было и понимая, что я не могу в одночасье стать специалистом, я стал читать зарубежные требования к доклиническим и клиническим исследованиям, иногда также поглядывая на документы по качеству.

Чем больше я погружался в доклиническую и клиническую разработку лекарств, тем очевиднее для меня становилась связь с их производством и качеством. Открытием для меня стало отсутствие требований к НД в документах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH). Когда я стал выяснять у коллег, почему такой архиважный документ не упоминается в международных руководствах, мне ответили, что это особое отечественное требование, предъявляемое к лекарствам для контроля их качества. А как же за рубежом обходятся без НД? На мой взгляд, на этот вопрос люди, занимающиеся в ФГБУ НЦЭСМП вопросами качества, не могут ответить до сих пор.

При все большем погружении в доклиническую и клиническую экспертизу (в меру понимания, почерпнутого из руководств ICH, Европейского агентства по лекарствам (EMA) и Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA), а также в силу медицинского образования) стал чаще контактировать с экспертами по качеству (которых тоже не учили экспертизе, хотя на тот момент я об этом особо не задумывался). От них сложно было добиться какого-то вразумительного ответа, к примеру, по вопросам производства или примесей. По любому чиху они лезли смотреть НД, и, если в нем не было чего-то (а в нем почти ничего нет), они просто разводили руками и оставляли на мое усмотрение. «Как же так? — думал я, — ведь в документах ICH или EMA написано, что по таким вопросам надо взаимодействовать со специалистами по качеству». Ответа снова не было.

Еще меня удивляло, что зарубежные документы по качеству у нас не переведены. Более того, мне становилось очевидно, что, прочитав документ по примесям (например, ICH Q3B), я внезапно становился более компетентен в этих вопросах, чем эксперты по качеству. Меня это очень удивляло. Как такое возможно? В центре, занимающемся оценкой качества, безопасности и эффективности лекарств для огромной страны, эксперты не знакомы с ICH, не читали или не используют в своей работе.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-05-17 09:48:46 #КИ #упрощенные #академические #особые #разрешение #миф

Недавно снова стала обсуждаться тема академических клинических исследований (КИ) новых лекарств (включая клеточные). В частности, ряд исследователей и сотрудников высших образовательных учреждений продвигают идею, что академические КИ должны разрешаться в упрощенном порядке и что за рубежом существуют специальные регуляторные режимы, которые способствуют проведению академических КИ.

Данное видение отечественных исследователей и представителей академических кругов является заблуждением. Люди, выступающие за упрощение получения разрешения на проведение академических КИ, не правы по нескольким причинам.

1. За рубежом (ЕС, США, Великобритания, Канада, Япония и т. д.) упрощенные режимы для проведения академических КИ отсутствуют. КИ рассматриваются в качестве экспериментов на людях, поэтому требования к таким экспериментам определяются (1) необходимостью защиты добровольцев/пациентов и (2) необходимостью обеспечения чистоты эксперимента, т. е. соблюдению требований к качеству и достоверности получаемых данных.

Академические КИ (и вузы их проводящие) не имеют каких-либо оснований или условий, чтобы претендовать на послабления. Например, нельзя считать, что безопасность пациентов там обеспечивается строже, чем в случае коммерческих спонсоров, равно как и достоверность и качество результатов академических КИ не является чем-то, не требующим обеспечения. Мой личный опыт свидетельствует, что имеет место обратная зависимость: академические КИ чаще не выдерживают стандарты надлежащей клинической практики (GCP), а протоколы исследований обычно менее научно проработаны.

По этой причине за рубежом отдельного сектора академических КИ не существует, и они подчиняются общим требованиям.

Вместе с тем за рубежом существует возможность послаблений для крупных многоцентровых клинических исследований, в которых изучаются зарегистрированные лекарства с подтвержденной безопасностью и эффективностью (large simple trials). Однако у нас вузы хотят в облегченном порядке проводить КИ новых, не зарегистрированных лекарств, которые несут существенные риски для пациентов и требуют строго соблюдения всех требований.

2. В России самые мягкие требования к инициации клинических исследований (т. е. пациенты меньше защищены, чем за рубежом, и выше риск недостоверности данных). В связи с этим любые послабления для академических КИ будут фактически означать отмену каких-либо требований вообще. В частности, следующие требования к КИ в России отсутствуют (являются послаблениями):
a) данные о производстве и контроле качества исследуемых лекарств фактически не предоставляются

b) контроль соблюдения GLP де-факто отсутствует

c) отсутствует требование о предоставлении всего объема доклинических и клинических исследований, как предусмотрено международными научными руководствами и рекомендациями

d) отсутствует возможность инициации GLP- или GCP-инспекций по запросу эксперта

e) отсутствует необходимость предоставления отчетов, обзоров и резюме доклинических и клинических исследований, не считая брошюры исследователя (БИ). Последняя предназначена исключительно для исследователя и не позволяет эксперту детально оценить результаты и выводы предыдущих исследований

f) отсутствует надлежащий этический контроль за доходами и профессионализмом исследователей (хотя за рубежом это отдельное требование на основании Хельсинкской декларации и Нюрнбергского кодекса)

g) требования надлежащей клинической практики ниже, чем международно принятый стандарт

h) локальные этические комитеты не выполняют практически никаких функций и являются по сути декоративными

Проблемы забюрократизированности при инициации клинических исследований в России существуют. В частности, можно было бы не требовать проведения доклинических и некоторых КИ для генериков, некоторых комбинированных продуктов, снизить требования к брошюре исследователя таких лекарств. Однако это не должно относиться к новым лекарствам, где интересы добровольца/пациента должны превалировать над любыми другими интересами. Открыть/Комментировать

2021-05-15 10:04:44 Краткое обсуждение основных моментов книги можно найти в выпуске подкаста Сэма Харриса. Открыть/Комментировать

2021-05-15 10:04:43 #мозг #левый #правый #harris #McGilchrist #запад

Во второй части книги McGilchrist описывает, как доминирование левого полушария привело, по мнению автора, к кризису западной модели устройства общества. Вместе с тем нельзя не отметить достижения, которые являются плодами рационализации. В частности, «левополушарное мышление» породило науку: способность к анализу, разложению на детали и манипулирование окружающим миром несомненно привели к значительным прорывам во многих сферах жизнедеятельности.

Тем не менее, считает автор, когда рациональность заходит слишком далеко, теряет границы и пытается все упростить, жизнь людей ухудшается. Например, возникают психические расстройства, связанные с бесцельностью жизни, оторванностью людей друг от друга, механистичностью происходящих процессов. Также McGilchrist считает, что такие антигуманистические системы ценностей, как фашизм, нацизм и коммунизм, также в своей основе имеют упрощенное дифференцированное восприятие окружающего, когда целые группы людей объявляются врагами на основании различий по каким-то признакам или группам признаков.

Вместе с тем капитализм, модернизм и постмодернизм также сильно критикуются автором, поскольку тоже превозносят какую-то одну (небольшую часть) аспектов жизнеустройства и считают их определяющими для уклада и тем самым отрицают целостность происходящего и важность понимания этого.

Признаки левополушарного мышления проглядываются и в искусстве: постепенно на протяжении развития западной культуры все большее доминирование получали те направления искусства, где возрастала точность, средоточие на человеке. (Здесь McGilchrist особо отмечает, что при написании портретов все возрастающее влияние уделялось левой половине тела человека, чей портрет пишется — той части, которая воспринимается доминантным полушарием [доминантное левое полушарие видит только «правую» зону — в ней находится левая половина тела собеседника].) Более того, все большая дифференцировка и разбор на детали в искусстве привели к сильным упрощениям, будь то кубизм или некоторые направления современной музыки, где преобладают биты при пренебрежении гармоник.

В противовес этому, более целостное восприятие, по мнению автора, имеет место в восточных культурах, где человек воспринимается более холистически, неразрывно связанным с природой и миром в целом.

Развитие западной культуры, войны, артикли: развитие левого полушария

Трудоустройство интеграторов и дифференциаторов. Интеграторы больше понимают, более системны, видят ограничения и готовы мириться с особенностями других людей, тогда как дифференциаторы находят что-то одно (или немногое), сосредотачиваются на этом и объясняют этим беды (легко обвиняют других людей и т. д.).

Книга была встречена по-разному. Нашлись как сторонники идей автора, так и противники — особенно в части его анализа западной культуры и общества (большей частью в связи с далекоидущими выводами). С критическими отзывами также целесообразно ознакомиться для лучшего понимания слабых мест аргументации автора.

Тем не менее McGilchrist дает важный инструмент анализа поведения людей с точки зрения особенностей функционирования головного мозга. Поскольку для успешного достижения целей важны как дифференцирующие, так и интегрирующие функции, коллективы людей, взаимодействующих для достижения общей целей, должны включать как «дифференциаторов», так и «интеграторов», работающих друг с другом для анализа проблемы, выработки инструментов решения и гармоничного их использования с учетом контекста.

По моим ощущениям, я являюсь в большей степени интегратором. Например, я могу иногда сразу не уделять внимание мелким деталям, но неплохо справляться с построением общей картины и понимать взаимодействие различных элементов системы (что в итоге помогает найти упущенную деталь). Хотя это разделение и условно, оно все же по меньшей мере любопытно и позволяет лучше понимать свои сильные и слабые стороны и искать соответствующие пути решения. Вместе с тем более глобальный контекст также заслуживает внимания, хотя практически не поддается влиянию. Открыть/Комментировать

2021-05-13 09:53:17 #мозг #левый #правый #harris #McGilchrist

McGilchrist следующим образом характеризует работу каждого из полушарий: правое пытается воссоздать целостную модель мира, являющуюся сложной и характеризуемую многочисленными взаимосвязями между составляющими элементами. Такая модель как единое целое трудно поддается анализу. Левое полушарие работает с моделью, которое ему транслировало правое полушарие; оно дифференцирует различные элементы, упрощается зависимости.

Что важно, согласно McGilchrist, левое не видит правого полушария и считает, что оно само строит модель мира на основании восприятия. Автор сравнивает модель левого полушария с книгой, написанной на основании описания реальности. Сколько бы подробной книга не была, она не в состоянии передать всю сложность реального порядка вещей. Если же левое полушарие доминирует, оно начинает считать, что созданная упрощенная дифференцированная модель и есть реальный мир.

Именно этот мотив отражен в названии книги. Во многих случаях, по мнению автора, люди упрощенно воспринимают мир, деля все на бинарные или немногочисленные категории (хорошие — плохие, важно — неважно и т. д.), т. е. «поддаваясь» влиянию левого полушария, утрачивая связь с реальностью. По McGilchrist именно правое полушарие является господином (master), поскольку оно транслирует реальную картину мира, оно пытается учитывать контекст, связи и детали и оптимально адаптировать субъекта к существованию в мире. Левое является лишь слугой (эмиссаром) правого полушария: оно решает инструментальные задачи, будучи наделенным тонким исполнительным контролем и речевой функцией.

Тем не менее единственным условием существования является взаимодополняющая работа обеих полушарий: нечто выделяется из общей картины, манипулируется, используется и обратно интегрируется. Лишь обратная реинтеграция позволяет гармонично достигать целей. Поскольку исполнительные функции сосредоточены в левом полушарии, то для их реализации не требуется позитивного вмешательства правого полушария. Правое полушарие лишь в состоянии запрещать, в результате возможны только две модальности работы правого: запретить или не смочь запретить. Мозолистое тело — толстый пучок отростков нейронов, соединяющих два полушария, — в основном проводить тормозящие влияния.

Однако когда левое начинает доминировать, эмиссар предает хозяина и мнит себя сущим. Из-за чего возникают проблемы, с которыми сталкивается общество: разделение на «свой — чужой», ненависть, неоправданная конкуренция, желание сделать плохо другому и т. д. Крайние случаи доминирования левого полушария выливаются в некоторые формы шизофрении с возникновением бреда. Такие люди, у которых снижена интегративная функция, реализуемая в правом полушарии, не понимают контекста, возникает ощущение заговора, преследования, в ряде случаев возникает ощущение чужого тела или всемогущества, всесилия или вседозволенности.

Продолжение следует. Открыть/Комментировать

2021-05-11 09:53:45 #мозг #левый #правый #harris # McGilchrist

В отличие от правополушарных инсультов левополушарные инсульты, как правило, не приводят к грубым личностным нарушениям, хотя человек потеряет навыки тонкой настройки движений (поскольку в левом полушарии сосредоточен непосредственный исполнительный контроль), может быть утрачена речевая функция. Речь и исполнительный контроль могут в некоторой мере восстановиться, поскольку правое полушарие попытается взять на себя эту роль, однако возникнет соответствующий правополушарный дефицит в том месте, где сформируется новый речевой центр и центр исполнительного контроля.

Чем более обширно анатомо-физиологическое нарушение, тем более выражены соответствующие неврологические дефициты. Таким образом, существует спектр дефицитов, который можно распространить на людей без морфофункциональных нарушений: доминирование того или иного полушария в процессе принятия решений зависит от индивидуальных особенностей строения коры больших полушарий конкретного человека. Такое строение зависит как от генетических факторов, так и окружающих условий (как писал Роберт Сапольски [см. #Сапольски], кора больших полушарий — орган, который больше всего подвержен влиянию окружающих условий на свое становление, которое заканчивается лишь к 25–30 годам).

McGilchrist пишет, что задачей правого полушария является представление целостной картины мира, тогда как задачей левого — вычленение отдельных элементов, их анализ и манипулирование ими. Важно учитывать, что манипулирование целостной картиной невозможно, но можно это делать по отношению к ее элементам. Для себя отметил поразительное сходство (которое автор не отмечает в книге, по-видимому, из-за отсутствия соответствующих знаний) с математическими операциями дифференцировки и интеграции. Дифференциация функции нескольких переменных происходит по одной переменной, когда все остальные принимаются за константы. Таким образом, можно получить понимание того, как переменная влияет на функции, однако такая дифференциация приводит к утрате информации о влиянии других переменных. Кроме того, в теории управления (control theory) существуют контрольные механизмы, основанные на дифференциации и интеграции; соответствующие контроллеры обратной связи так и называются: дифференцирующие и интегрирующие. Дифференцирующий позволяет ускорить достижение желаемого результата, а интегрирующий — увеличить отдачу.

Следовательно, оба полушария вносят важную лепту в восприятие мира и манипулирование им. Взаимодействие полушарий происходит через взаимное ингибирование. Каждое из полушарий пытается доминировать для достижения своих целей. Как правило, это лучше получается у левого полушария, т. к. там находятся исполнительный контроль и речевая функция («Почему я сказал/сделал нечто, хотя, совсем этого не хотел?»). У каждого человека взаимотормозящее действие выражено по-разному и зависит также от периода жизни, времени года, времени суток и т. д.

Задача правого полушария — увидеть целостную картину (see the big picture), осознать сложность мира, его взаимосвязанность и отсутствие простых линейных зависимостей. Задача левого — сосредоточиться на ограниченном числе переменных, найти рычаги влияния на них и добиться своей цели, нередко за счет игнорирования всего остального, что «только мешает»; при этом левое полушарие всегда пытается отгородиться от того, что ему «подсовывает» правое полушарие, считая располагаемыми им дифференцированные (упрощенные, редуцированные) данные достаточными, для постижения мира. Возникает конфликт.

Продолжение следует. Открыть/Комментировать