Мета-Ф

2021-04-15 10:25:56 #взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #пациент #вариабельность

Взаимозаменяемость имеет две стороны: объективную (лекарство) и субъективную (пациент). Субъективная сторона столь же важна, что и объективная. Основной проблемой для взаимозаменяемости, которая возникает со стороны пациента являются (1) биохимические различия между людьми и (2) изменчивость (вариабельность) организма человека во времени. Это может приводить к тому, что при определенном состоянии для конкретного пациента будут клинически небезразличны различия между двумя лекарственными препаратами, которые на являются взаимозаменяемыми с регуляторной точки зрения. Например, допустимые различия во вспомогательных веществах могут приводить к разной биодоступности у определенной категории пациентов или у одного и того же пациента в разных ситуациях. Подобные различия, как правило, называются взаимодействиями (статистическое понятие). Данное конкретное — взаимодействие «пациент — формуляция» (subject-by-formulation interaction).

Межиндивидуальная вариабельность обычно наиболее выражена и, как правило, объясняется генетическими различиями между людьми, которые приводят к биохимическим различиям, вызывающим разный ответ организма на считающиеся взаимозаменяемыми лекарственными препаратами. Одной из задач разработчика лекарственного препарата, который претендует на взаимозаменяемость с другим лекарственным препаратом, обычно является минимизация такой межиндивидуальной вариабельности, чтобы организмы разных людей не реагировали по-разному несмотря на существующие отличия между лекарственными препаратами, которые разрабатываются в качестве взаимозаменяемых.

Вместе с тем различия между людьми могут быть обусловлены и внешними факторами, такими как устойчивые различия в особенностях питания, наличии вредных привычек, режиме физических нагрузок, сна и бодрствования, наличия сопутствующих заболеваний и, что наиболее часто оказывает наиболее выраженное влияние на возникновение различий, применения сопутствующих лекарств и т. д. Сведения о таких различиях обычно собираются во время разработки оригинального лекарственного препарата.

Изменчивость организма человека день ото дня (внутрииндивидуальная или внутрисубъектная вариабельность) также может вызывать разный ответ на одно и то же лекарство или обнаруживать различия между двумя лекарствами в определенных ситуациях. Можно выделить различные процессы, приводящие к такой вариабельности. Наиболее выраженными являются процессы развития, созревания и взросления, когда включаются и выключаются значительное количество ферментных систем и структурных белков. Это значит, что, к примеру, лекарственные препараты, являющиеся взаимозаменяемыми у взрослых, могут не быть таковыми у детей (в силу, к примеру, различий во вспомогательных веществах и особенностей технологии производства [различия в размере частиц действующего вещества в таблетке или аэрозоле могут вызывать несколько отличающиеся заметные ответные реакции]). Такие внешние факторы, как особенности питания и лекарства, также могут влиять на внутрииндивидуальную вариабельность.

Хотя разработчик лекарственного препарата и в состоянии различными способами информирования (т. е. включения соответствующих указаний в инструкцию на лекарство) пытаться влиять на факторы вариабельности, как правило, возможности по управлению факторами вариабельности, лежащими на стороне пациента, достаточно ограничены. Соответственно, возникает необходимость предъявлять максимально возможные, но практически осуществимые требования к обеспечению взаимозаменяемости с точки зрения факторов, лежащих на стороне лекарства (качественный и количественный состав действующих и вспомогательных веществ, их физического состояния в лекарственной форме, примесей, пространственной организации компонентов лекарственного препарата в пределах лекарственной формы и т. д.).

Продолжение следует. Открыть/Комментировать

2021-04-13 09:27:35 #взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #регуляторика

Регуляторная взаимозаменяемость определяется в нескольких ситуациях:

1. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится независимыми производителями с использованием технологий производства, которые были разработаны независимо. Она касается воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) и частично затрагивает биопрепараты (биоаналоги).

Именно этот вид регуляторной взаимозаменяемости обычно подразумевается, когда используется термин взаимозаменяемость. Он будет рассмотрен подробно позднее.

2. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем, но при различиях технологии производства. Обычно такие ситуации возникают на этапе разработки лекарственного препарата, когда происходит постепенное усовершенствование технологии производства, но лекарственный препарат при этом должен обладать сопоставимыми клиническими свойствами. Сюда же относится масштабирование процесса производства.

Существует раздел регуляторики, вырабатывающий требования, направленные на обеспечение сопоставимости лекарственных препаратов, производимых с помощью совершенствуемых технологий производства.

3. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем с использованием одной и той же технологии производства, но на разных производственных площадках (или на разных линиях в пределах одной площадки).

Процесс передачи технологии производства называется трансфером технологий и также регуляторно урегулирован. Его в какой-то мере можно рассматривать в качестве разновидности взаимозаменяемости из предыдущего пункта.

4. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем с использованием одной и той же технологии производства на одной и той же производственной площадке, но в разное время, т. е. сериями/партиями. Серии/партии одного и того же лекарственного препараты также должны быть взаимозаменяемы (должно прослеживаться постоянство характеристик от серии к серии).

Свод соответствующих регуляторных предписаний образует требования к валидации процесса производства. Важно, что валидация процесса производства всегда осуществляется по отношению к внешнему «мерилу», а не является вещью в себе. Обычно при валидации процесса производства ориентируются на то, как серии лекарственного препарата проявляют себя в клинических исследованиях, включая исследования биоэквивалентности. Если лекарственный препарат не требует проведения клинических исследований (как в случае некоторых очень простых воспроизведенных лекарственных препаратов), то таким мерилом являются результаты испытаний, выступающих суррогатом клинических исследований. Обычно это исследования растворения или другие разновидности испытаний для подтверждения фармацевтической эквивалентности.

Указанные четыре вида взаимозаменяемости не являются самостоятельными. Например, взаимозаменяемость типа 1 (воспроизведенные лекарственные препараты) должна сопровождаться взаимозаменяемостью типа 2 (разработка процесса производства взаимозаменяемого лекарственного препарата) и взаимозаменяемостью типа 4 (валидация процесса производства). У нас взаимозаменяемостям типов 2–4 должное внимание не уделяется.

Далее будет в основном рассматриваться взаимозаменяемость типа 1, однако важно всегда помнить, что без взаимозаменяемостей остальных типов, добиться взаимозаменяемости типа 1 (т. е. лекарственных препаратов, содержащих одинаковое/похожее действующее вещество в одинаковой дозе с одинаковым путем введения, от разных производителей) невозможно.

Продолжение следует. Открыть/Комментировать

2021-04-11 10:12:31 #взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #регуляторика

Можно выделить как минимум два уровня взаимозаменяемости терапевтических средств. Первый, являющийся наиболее широким, — это клиническая взаимозаменяемость. Клиническая взаимозаменяемость является наиболее общим случаем и сложно формализуется. Сам пациент и его основной защитник — врач являются основными судьями, определяющими насколько терапевтические средства являются взаимозаменяемыми в индивидуальном порядке. Различные клинические общества (кардиологов, онкологов и т. д.) вырабатывают соответствующие общие рекомендации. В этой же области работают органы оценки технологий здравоохранения (Health technology assessment bodies) наподобие английской NICE, которые вырабатывают как критерии превосходства, так и эквивалентности и не меньшей безопасности/эффективности с экономической точки зрения.

Именно экономические предпосылки являются основной движущей силой использования концепции взаимозаменяемости. «Если нет разницы, то зачем платить больше?». Однако разница всегда есть, поэтому полное отсутствие различий не является целью при обеспечении взаимозаменяемости. Различия должны отсутствовать в определенном приближении, т. е. должны отсутствовать значимые различия — значимые с точки зрения здоровья пациента. Именно определение того, что есть «значимые различия», как правило, является основным фокусом при определении взаимозаменяемости.

Во всем многообразии ситуаций, когда требуется определение взаимозаменяемости, есть существенная доля случаев, когда взаимозаменяемость может определяться лишь при незначительном вкладе пациентов и врачей. Эти случаи затрагивают лекарственные препараты, содержащие одинаковые действующие вещества (а точнее, образующие одинаковые действующие начала в организме человека, поскольку само действующее вещество может быть представлено в лекарственном препарате в виде пролекарства, метаболизирующегося до активной молекулы).

Эту часть взаимозаменяемости можно назвать регуляторной взаимозаменяемостью, поскольку вырабатываются более-менее строгие правовые критерии того, какие лекарственные препараты и при каких условиях могут признаваться взаимозаменяемыми. Такие критерии имеют научную основу, а также опираются на предыдущие регуляторные заключения и решения, принятые в отношении лекарственных препаратов и процессов производства, взаимозаменяемость которых оценивается.

Продолжение следует. Открыть/Комментировать

2021-04-09 11:05:39 #взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #концепция

В начале 2021 г. в России появился список взаимозаменяемых и референтных лекарственных препаратов (см. новость от 5 марта 2021 г.), который должен был быть призван упорядочить процессы разработки и регистрации воспроизведенных и биоаналогичных лекарственных препаратов, а также служить основой для ценообразовательных процессов в тех случаях, когда соответствующие лекарственные препараты входят в перечни лекарств, рассматриваемых государством в качестве жизненно важных.

Прежде чем перейти к анализу списка, стоит более подробно рассмотреть, что есть взаимозаменяемость. В медицине, а точнее в области использования терапевтических (а также профилактических, диагностических средств и средств, модифицирующих функции организма) средств взаимозаменяемость двух средств предполагает получение одного и того же или же эквивалентного клинического результата для пациента. Причем понятие также вбирает в себя (но необязательно) негативные свойства терапевтического средства, т. е. его токсичность. При рассмотрении понятия токсичность/безопасность/риск терапевтического средства за рубежом также учитывают вред для окружающей среды.

В этом широком контексте природа терапевтического средства не имеет значения, если результат одинаков/эквивалентен. Так, применение инсулина пациентами с сахарным диабетом 2-го типа может быть эквивалентно соответствующей диете в комбинации с физическими нагрузками (т. е. с клинической точки зрения). В определенных случаях препараты из разных фармакологических групп для лечения артериальной гипертензии тоже могут рассматриваться с позиций клинической взаимозаменяемости, равно как и удаление червеобразного отростка в сравнении с антибиотикотерапией и т. д. Причем, если лучше приглядеться к понятию «лекарство» и «продукт питания», то границы стираются. Так, в определении лекарства указывается, что это вещество; точно так же продукт питания — это сложное вещество. И то, и другое оказывают влияние на здоровье, могут быть или не быть полезными для организма и несут риски токсичности. Аналогично тренажер для занятия спортом и кроссовки можно рассматривать в качестве медицинского изделия.

Тем не менее обычно существуют более-менее выраженные особенности, позволяющие разные вещества/материалы/конструкции (а иногда одни и те же вещества/материалы/конструкции) относить к категории «лекарство», «продукт питания» или «медицинское изделие». Такое разграничение в итоге удобно и позволяет управлять процессами их разработки, производства и использования. Однако желательно всегда помнить более широкий контекст, чтобы при создании упорядочивающих правил не отклоняться от конечной цели (в случае терапевтических средств — обеспечение людей такими средствами, которые были бы приемлемы с точки зрения приносимой пользы, возникающего вреда и сопутствующих расходов) и оставаться русле здравого смысла.

Более того, интуитивно понятно, при каких условиях два терапевтических средства будут в большинстве условий проявляться взаимозаменяемые свойства: чем ближе к друг другу они по свойствам, тем выше взаимозаменяемость. Однако как таковое отсутствие близости или идентичности свойств не означает отсутствия взаимозаменяемости.

Продолжение следует. Открыть/Комментировать

2021-04-06 09:28:20 #биохимия #Stanford #Wiki #курс #задание

Чтобы пройти курс по биохимии CHEMENG 283, нужно было выполнить следующие задания:

1. 8 домашних заданий (худшее не учитывается) — 30 % от итоговой оценки
2. 2 экзамена — по 30 % от итоговой оценки, итого 60 %
3. Проект — 10 %

Проектом курса было написание или расширение статьи на Википедии (англоязычной), посвященной какой-нибудь биохимической тематике, которую проходили на курсе (метаболизм и обмен углеводов, липидов, аминокислот и нуклеиновых кислот).

Минимальные требования: 400 слов, 15 источников, 1 высококачественный рисунок, изображающий структуру, химический механизм или схему биохимических преобразований. Однако, если источников будет >25, слов >600, а рисунков 2, то вклад проекта в итоговую оценку возрастает до 12 %. Надо сказать, что такой 2%-й стимул подстегнул абсолютно всех сделать больше, чем требовалось, чтобы компенсировать потенциально низкие баллы в других частях итоговой оценки.

Я с напарником решил подготовить материал по биохимическим механизмам токсичности фруктозы. Однако не все оказалось гладко. Из-за материала началась небольшая википедийная война; одним из аргументов «защитников» страницы является требование, чтобы биохимические механизмы были подтверждены систематическими обзорами или метаанализами клинических исследований. По этой причине англоязычная версия доступна только на моей личной странице в англоязычной Википедии (и я получил свои 12 %), однако я подготовил русскоязычную версию (раздел "Биохимические механизмы токсичности фруктозы", в конце статьи), которая доступна в русском сегменте ресурса.

Идея давать студентам задания в виде расширения общедоступных ресурсов мне очень понравилась, поскольку это позволяет достичь не только педагогических, но и общественно полезных целей. Особенно это важно в области естественных наук, поскольку русскоязычная Вики слабовата в части статей, посвященных научным тематикам.

Англоязычную версию можно посмотреть здесь. Открыть/Комментировать

2021-04-04 09:56:55 #PharmAdvisor # биопрепараты #производство #валидация #биотех

Руководство EMA по оценке валидации биотехнологического производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Валидация процесса производства биотехнологических действующих веществ и данным, предоставляемым в регуляторной подаче». Документ руководства датируется 2016 г.

Валидация процесса — это документальное доказательство того, что процесс, эксплуатируемый в пределах установленных параметров, способен эффективно работать и воспроизводимо производить действующее вещество или промежуточный продукт, соответствующие своим заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Валидация процесса производства биологических действующих веществ играет одну из ведущих ролей в обеспечении качества биологических лекарственных препаратов, поскольку основные производственные усилия сосредоточены на получении активного фармацевтического ингредиента, а не готового сформулированного продукта.

В документе EMA (и его евразийском аналоге) по валидации процесса производства лекарственных препаратов говорится, что в случае биопрепаратов действуют особые принципы. Эти особые принципы и раскрываются в публикуемом сейчас документе.

По аналогии с другими документами EMA, а также ICH и FDA, документ формулирует требования в зависимости от выбранного подхода к разработке и валидации процесса производства. Упрощенные, но более жесткие, требования, ориентированные на конечный процесс, выдвигаются в случае традиционной валидации. В случае же углубленного подхода возможна определенная гибкость, однако усилия на этапе разработки и непрерывном последующем контроле выше. Такие повышенные усилия позволяют лучше понять закономерности эксплуатации процесса производства и зависимости качества продукта от входных переменных и параметров процесса, что, свою очередь, позволяет лучше управлять производством и рисками для качества.

Объясняются такие базовые понятия, как разработка процесса, оценка процесса (особо значима для обеспечения отсутствия посторонних агентов) и верификация процесса и предлагаются принципы по выполнению указанных действий для эффективной валидации биотехнологического производства.

Перевод второго документа проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-03-31 10:17:19 #разработка #клиника #прекращение #независимость #томинерсен #Гентингтона #Рош

Болезнь Гентингтона — тяжелое серьезное генетически обусловленное неврологическое заболевание со 100%-й пенетрантностью, которое неминуемо ведет к летальному исходу после того, как манифестирует (чаще в среднем возрасте). Это одно из первых заболеваний, генетическая природа которого была установлена (увеличение числа ЦАГ-повторов в гене белка гентингтина).

Долгое время лечение осталось симптоматическим, однако недавно были предложены методы нейтрализации накопления патологического белка с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (АСО).

Были инициированы клинические исследования, разрабатываемое кандидатное лекарство получило название томинерсен (-ерсен — ВОЗовская основа для обозначения АСО). Препарат вводится интраспинально каждые 2 или 4 месяца.

Доклинические исследования и исследования I фазы были обнадеживающими, поэтому компания решила пренебречь исследованиями II фазы и сразу перейти к исследованию III фазы. Таким образом, подходы, настоятельно рекомендуемые ICH E4, были пожертвованы с тем, чтобы максимально быстро обеспечить пациентов с этим заболеванием болезнь-модифицирующим лечением. На такой шаг разработчик пошел потому, что данные выглядели достаточно обнадеживающими, а моделирование показывало обоснованность выбранной дозы.

В конце марта был проведен запланированный промежуточный анализ, по результатам которого независимый комитет по мониторингу данных (НКМД, IDMC) — работа которого осуществляется без участия спонсора и на рекомендации которого спонсор повлиять не может — рекомендовал остановить дозирование в клиническом исследовании томинерсена в связи с тем, что польза томинерсена в клиническом исследовании не превышает риски, возможно, в связи с неправильно подобранной дозой.

Этот случай является интересным с разных точек зрения, но показателен тем, что НКМД работает независимо, а разработчик подчиняется рекомендации НКМД, даже если это может означать сворачивание разработки на столь позднем этапе. Открыть/Комментировать

2021-03-29 10:16:27 #ВОЗ #лекарств #технический_доклад #2021 #стандартизация

Экспертный комитет по спецификациям на лекарственные препараты ВОЗ опубликовал очередной (55-й) технический доклад в области оценки и подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарств.

Данный экспертный комитет ВОЗ занимается преимущественно низкомолекулярными и другими небиологическими препаратами, тогда как второй комитет — по биологической стандартизации — готовит аналогичный доклад, публикуя его осенью (поиск по Мета-Ф #ВОЗ).

Приложениями к такому докладу являются руководства, направленные на стандартизацию, урегулирование и предоставление рекомендаций в области тех или иных аспектов жизненного цикла лекарственных препаратов различных групп. 55-й технический доклад затрагивает вопросы обеспечения качества работы национальных лабораторий по контролю качества лекарств, вопросы GMP (обновление требований в отношении стерильных продуктов), биовейверов для некоторых лекарств из списка основных лекарств ВОЗ, COVID19, признания и взаимного признания результатов работы других регуляторных органов и надлежащей регуляторной практики и другие важные моменты. Документ содержит 11 приложений:

Приложение 1. Руководства и указания, принятые Экспертным комитетом по спецификациям на лекарственные препараты. Представляет собой сводную таблицу все документов, затрагивающих низкомолекулярные лекарства, разбитых по рубрикам (разработка, реализация, производство, инспектирование, контроль/обеспечение качества, регуляторные стандарты, преквалификация).

Приложение 2. Указания по включению предельных профессиональных экспозиций в валидацию очистки.

Приложение 3. Надлежащие производственные практики: вода фармацевтического назначения (обновление допустимых методов получения такой воды).

Приложение 4. Руководство по целостности данных.

Приложение 5. Рекомендации ВОЗ/ООН по температурам хранения и перевозки презервативов

Приложение 6. Указания ВОЗ/ООН по испытаниям мужских латексных презервативов

Приложение 7. Указания ВОЗ/ООН по проведению рыночного надзора за презервативами

Приложение 8. Перечень для биовейвера ВОЗ: предложения по исключению исследований биоэквивалентности для ряда твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения

Приложение 9. Руководства по реализации схемы сертификации ВОЗ по качеству лекарственных препаратов, попадающих в международную коммерцию

Приложение 10. Надлежащие практики доверия при регулировании медицинских продуктов: высокоуровневые принципы и положения. * Медицинские продукты = лекарства и медицинские изделия. Рассматриваются вопросы признания:
- разрешений на клинические исследования

- разрешений на продажу (регистраций)

- пострегистрационных изменений

- результатов испытаний и официального выпуска серий (у нас некорректно называется сертификацией)

- результатов фармаконадзора

- инспектирования

Приложение 11. Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов. Принципы: законность, согласованность, независимость, беспристрастность, пропорциональность, гибкость, ясность, результативность, прозрачность. Открыть/Комментировать

2021-03-27 11:20:16 Открыть/Комментировать

2021-03-27 11:19:20 #глюкоза #мониторинг #образ_жизни #диета #физнагрузки #Attia #биохимия

Значительное влияние на концентрацию глюкозы в крови влияют физические нагрузки. У меня это влияние очень выражено: каким бы ни был (в разумных пределах) прием пищи, даже простая ходьба существенно сбивает пиковую концентрацию, во многих случаях возвращая концентрацию глюкозы в нормальный диапазон (ниже 6 ммоль/л). Даже если прием пищи был значительным и прирост концентрации глюкозы возобновляется после прекращения физической активности, он не нарастает существенно (не выше 7,5 ммоль/л). Таким образом, мне крайне полезно и желательно делать определенные аэробные нагрузки спустя примерно 40–60 минут после еды, когда начинается значительная абсорбция глюкозы и других углеводов.

С другой стороны, заметил, что во время физических нагрузок организм очень хорошо «держит» концентрацию глюкозы, не давая ей значительно упасть. Только сверхнагрузки (тренировки в зоне 5, которыми я уже давно не занимаюсь) быстро приводят к снижению концентрации глюкозы ниже 3 ммоль/л (нижняя граница нормы), поскольку мышцы начинают использовать глюкозу вместо липидов из-за ограничений в растворимости и диффузии кислорода в митохондрии. Во время занятий в зоне 4 и ниже мышцы в основном используют липиды для генерации АТФ, хотя в последнее время я занимаюсь в зонах 2–3, т. к. большой потребности сжигать жиры нет. Интересно отметить, что снижение до 2.7–3 ммоль/л я субъективно не замечаю.

Повышенная способность удерживать концентрацию глюкозы при физических нагрузках и некоторая нетолерантность к глюкозе могут быть связаны. Наиболее вероятной причиной может быть повышенная активность ферментов, отвечающих за глюконеогенез, например пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы или фруктозо-1,6-бисфосфатазы (спасибо курсу по биохимии CHEMEN283, который, кстати, я сдал на A). Это фактор развития сахарного диабета, с одной стороны, но с другой — фактор, вносящий вклад в повышенную выносливость. По данным 23andMe, люди с генотипом, похожим на мой, чаще являются марафонцами.

Еще одна интересная находка: на фоне развивающейся мигрени концентрация глюкозы тоже падает, обычно до 3 и ниже.

Какие я сделал выводы для себя?

1. Точечное измерение глюкозы раз в год утром натощак очень плохо характеризует гликемический профиль. Например, у меня при походе в лабораторию содержание глюкозы приходит в норму даже не натощак, тогда как при наблюдении в динамике есть явная склонность к нарушению толерантности к глюкозе.

2. Правильный рацион не является единственным залогом нормального гликемического профиля. Важны физические нагрузки как аэробные, так и анаэробные. Хорошая мышечная масса способна смягчать/нивелировать пролонгированные периоды гипергликемии (>6 ммоль/л). Как гласит новая поговорка (пусть несколько и преувеличенно): sitting is new smoking. Однако никакие физические нагрузки не способны компенсировать существенные погрешности в питании.

3. Понятие «правильный рацион» является индивидуальным. Хотя общие правила полезности продуктов применимы, какие-то безопасные на первый взгляд продукты могут приводить к неожиданной гипергликемии, а «опасные», наоборот, не приводить к ней. Вероятно, такая степень индивидуализации определяется индивидуальной активностью белков-переносчиков кишечника, переносящих различные нутриенты и ингибируемых различными ингредиентами пищи.

4. Ощущения являются достаточно плохим ориентиром для определения гипо- или гипергликемии, если речь не идет о каких-то крайних случаях гипогликемии. Иногда чувство голода возникает при концентрации глюкозы 5 ммоль/л, хотя при концентрации больше 6–6,5 ммоль/л, как правило, голод не возникает. Вместе с тем, если прием пищи начался и растянулся, то даже высокие концентрации глюкозы не достаточны сами по себе, чтобы остановить трапезу.

5. Для меня этот опыт стал полезным еще и тем, что он укрепляет дух. Когда видишь, как глюкоза «ползет» вверх, есть хочется меньше и крепче стремление блюсти режим. Открыть/Комментировать