Мета-Ф

2021-06-07 09:47:41 #GMP #EU #Guide #термины #биопрепараты

Переводя документы Евросоюза по GMP лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMP), называемых в евразийском законодательстве высокотехнологичными лекарственными препаратами (ВТЛП), и по GMP остальных биопрепаратов (новое дополнение II к руководству по GMP Евросоюза от 2018 г.), обратил внимание на небольшую несогласованность в определениях одного и того же термина (SPF — свободный от специфичных патогенов).

Решил написать в Европейскую комиссию, чтобы убедиться, что действительно ошибка, и дать обратную связь, чтобы можно было исправить ошибку в будущем; пишу туда нечасто, но бывает. Мой запрос был понят со второго раза: сначала меня направили в департамент ветеринарии, в котором сказали, что ошибки нет (правда, непонятно, куда они смотрели). После моего уточнения и более детального изложения проблемы, обращение было направлено в профильный департамент — Генеральный департамент по здравоохранению и пищевой безопасности (DG Sante), из которого пришел ответ с признанием ошибки и моей правоты :)

Вообще, новые правила GMP для биопрепаратов и для ATMP/ВТЛП действуют в Евросоюзе начиная с 2018 г., поэтому и нам в ЕАЭС давно пора усовершенствовать свои.

В ответе Еврокомиссии обращает внимание простота ответа без излишних бюрократических формальностей, как принято у нас из разряда «департамент рассмотрел обращение и сообщает следующее в пределах своей компетенции»: законы, регламенты и руководства подробные и понятные, а ответы человеческие. У нас обычно наоборот. Открыть/Комментировать

2021-06-05 10:03:54 #harris #wilczek #физика #основы #кванты

22 февраля 2021 г. на подкаст к Сэму Харрису приходил Фрэнк Вильчек (Frank Wilczek), нобелевский лауреат в области физики (2004) [открытие асимптотической свободы], профессор MIT. Областью научных интересов Вильчека является квантовая механика, в которой он сделал несколько открытий, среди которых открытие аксионов (квазиэлементарных частиц), названных им в честь стирального порошка, название которого ему понравилось в детстве, когда он ходил за покупками для повседневных нужд, темпоральных кристаллов (time crystals, кристаллов времени) и т. д.

На подкасте они обсуждали вторую книгу Вильчека — Fundamentals: Ten Keys to Reality («Основы: десять ключей к реальности»), которая ориентирована на относительно неподготовленного читателя, чтобы донести основы современного понимания мироустройства, основанного на квантовой механике и общей теории относительности.

В небольшом произведении (7,5 часов прослушивания) автор описывает такие базовые понятия, как, пространство, время, поле и материя (пространство — время диктует материи как двигаться, материя диктует пространству — времени, как искривляться). Начиная с наиболее простых вещей, автор описывает сложные явления современного мира.

В числе прочего он объясняет принцип локальности: все важное для нас происходит рядом с нами, и там же происходят наиболее сложные вещи. Тем самым знание квантовой механики и общей космогонии не позволяет, к примеру, объяснить историю Швеции, поэтому нужны более обобщающие теории, включая ньютоновскую механику, химию, биологию, психологию, социологию и т. п., однако в основе всех них лежат закономерности, объясняемые и предсказываемые квантовой механикой.

Кроме того, Вильчек на вводном уровне объясняет современное состояние дел в квантовой механике: квантовую электродинамику, квантовую хромодинамику, квантовую оптику, теорию сильных взаимодействий и др., которые объясняют многие физические процессы, частью которых мы являемся.

Хорошая книга для знакомства с терминологией и понимания того, насколько мы продвинулись в понимании мироздания.

Ссылка на подкаст. Открыть/Комментировать

2021-06-02 11:21:16 Вместе с тем в фармацевтическом законодательстве ЕАЭС наметился существенный прогресс в отношении выработки требований к ВТЛП и учета потребностей индивидуализированных терапий (включая госпитальное исключение); кроме того, создаются механизмы ускоренных процедур в случае разработок с высоким терапевтическим потенциалом в клинических областях, испытывающих недостаток терапевтических средств. Новые разрабатываемые требования гармонизированы с европейскими/международными, что также будет служить дополнительной гарантией для пациентов и государства, оплачивающего медицинскую помощь, и повышать уровень и конкурентоспособность отечественных разработчиков.

Таким образом, за рубежом не существует сожаления в отношении строгости и объема требований в отношении ВТЛП, при этом отсутствуют какие-либо законодательные инициативы по упрощению требований или отмене действия регламентов/руководств. Любые затруднения рассматриваются системно с выработкой приемлемых решений для всех сторон (например, госпитальное исключение или снижений требований, касающихся ГМО, в отношении генетически модифицированных клеток), но интересы пациентов ставятся на первое место. Открыть/Комментировать

2021-06-02 11:21:16 #ATMP #БМКП #ВТЛП #требования #пациент #исключение #ЕАЭС

При обсуждении вопроса высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВТЛП, термин, эквивалентный зарубежному ATMP — advanced therapy medicinal products, включающий генотерапевтические, клеточные и тканевые продукты) мне неоднократно приходилось слышать от некоторых представителей отрасли, что, якобы, за рубежом регуляторы и отрасль сожалеют, что они ввели очень строгие требования и что они теперь «не знают, что с этим делать».

Такое мнение не подтверждается какими-либо документами, официальными позициями или меморандумами/планами по упрощению требований. ВТЛП находятся на гребне науки и технологии и потенциально способны приводить к очень хорошим медицинским исходам при тяжелых состояниях — за счет изменения самой человеческой природы. Такое вмешательство, нередко являющееся долгосрочным или даже постоянным, в базовые генетические и биохимические процессы, с одной стороны, несет значительные риски для пациентов, а с другой, требует четкой научной выверенности механизмов, реализующих эффективность.

В связи с этим в ЕС, США и др. юрисдикциях ВТЛП, во-первых, регулируются в качестве лекарственных препаратов, т. е. к ним предъявляются самые строгие требования из всех категорий товаров для здравоохранения в отношении обеспечения безопасности, эффективности и качества, во-вторых, они регулируются как особая группа лекарственных препаратов, требующая соблюдения более строгих научных, технологических и регуляторных стандартов, чтобы защитить как пациентов, так и инвестиции, поскольку конечным плательщиком нередко является государство, которое нуждается в повышенных гарантиях успешности терапии. Поскольку направление является новым, а ВТЛП-вмешательства являются тонкими, терапевтические неудачи являются распространенным явлением, поэтому подходы к разработке должны подчиняться логике научных изысканий, а на производстве должны соблюдаться соответствующие процедурные требования (GMP).

В силу этих причин за рубежом выработана достаточно разветвленная система научных и процедурных требований в отношении разработки, производства и контроля качества ВТЛП, производимых в промышленном масштабе. Вместе с тем известно, что большинство сегодняшних ВТЛП являются персонализированными или индивидуализированными в ряде юрисдикций (например, ЕС) существуют облегченные режимы производства и применения ВТЛП, не требующие их регистрации перед началом проведения (госпитальное исключение), включая «облегченное» GMP. Однако даже в таких случаях должен соблюдаться определенный минимум требований, чтобы обезопасить пациента от некачественного / потенциально вредного продукта.

Послабления возможны также и на уровне клинических исследований, например может быть приемлема гибкость в отношении изменения конечных точек или размера выборки в случае генотерапевтиков (хотя такие моменты лучше заранее предусматривать в рамках адаптивных дизайнов). За рубежом также разработаны инновационные дизайны для одновременного тестирования в одном клиническом исследовании сразу нескольких кандидатов (корзинные исследования).

Разветвленные требования и широкая поддержка разработчиков со стороны регуляторов (например, FDA, EMA или MHRA) вносят существенный вклад в успешность разработки и не является препятствием, как это иногда воспринимается некоторыми представителями нашей отрасли или академических кругов. Наоборот, мешают и препятствуют разработке нечеткие требования и стандарты, правовой вакуум и невыверенные формулировки, несогласованная терминология и желание вырвать клеточные препараты/продукты из лона естественного (лекарственного) регулирования. По этой причине клеточные препараты испытывают серьезные ограничения со стороны законодательства о БМКП (которое было призвано упростить регулирование, а на деле стало серьезным тормозом для отрасли), которое не в состоянии охватить все многообразие ситуаций и предоставить соответствующие режимы разработки, производства и применения. Открыть/Комментировать

2021-05-31 09:51:47 Выводы: (1) физические нагрузки не являются средством снижения массы тела, (2) основной вклад в снижение массы тела вносит ограничение калорийности пищи (а не ее качественный состав), (3) качественный состав калорий может играть большую роль у людей, предрасположенных к метаболическим заболеваниям (сахарному диабету), (4) современная пища — результат пищевой инженерии, сверхбогата калориями и имеют очень высокую вкусовую привлекательность, чему не в состоянии противостоять большинство людей, поэтому требуются организованные меры по снижению экспозиции людей дешевой сверхкалорийной пище. Открыть/Комментировать

2021-05-31 09:51:46 #ожирение #диета #диабет #физнагрузки #Pontzer

Что же по данным исследований и мнению автора является причиной эпидемии ожирения? Племя Хадза, к примеру, потребляет много углеводов (и даже мед полудиких пчел), умеренное количество жиров и белков, что, как будто, противоречит современным воззрениям и сторонникам палео- и кетодиет (т. е. диет с низким углеводным вкладом, особенно со стороны простых углеводов). Основной проблемой являются современные пищевые технологии.

Во-первых, современная пища чрезвычайно богата калориями на единицу массы/объема (высокая энергетическая плотность), при этом калорийные вещества являются высоко усвояемыми. В итоге до того, как наступит насыщение, человек успевает употребить большое количество калорий. Во-вторых, пища (в особенности изготавливаемая в промышленных масштабах) изготавливается таким образом, чтобы препятствовать насыщению, а также стимулировать аппетит, даже если насыщение начало происходить. В итоге часто имеет место переедание. Парадоксом современной пищевой отрасли является то, что производить суперкалорийную пищу стало дешевле, чем производить пищу небогатую энергетически: 1 кг сахара или муки дешевле 1 кг фруктов или овощей. В связи с этим оправданно рассмотреть подходы к регулированию сверхкалорийной пищи.

Кроме того, большое значение имеют абсорбционные возможности кишечника. Это было показано на примере спортсменов, занимающихся такими тяжелыми видами спорта, как плавание или декатлон. В таких случаях большой вклад в победу вносят энергетические возможности/резервы спортсмена. В 1990-х гг. даже были распространены инфузии углеводов и жиров как источника энергии, однако были быстро запрещены. В итоге длина и транспортная функция кишечника играют значительную роль в обеспечении спортсмена энергией. Предполагается, что Майкл Фелпс (23-кратный олимпийский чемпион по плаванию) в состоянии абсорбировать порядка 7000–8000 ккал в сутки (в несколько раз больше, чем в состоянии абсорбировать обычный человек), что придает ему большую выносливость на соревнованиях.

Следовательно, абсорбционные возможности кишечника играют большую роль в способности разных людей усваивать энергоносители из одной и той же пищи. Более того, по меньшей мере в исследованиях на животных, показано, что голодание приводит к увеличению массы желудочно-кишечного тракта, чтобы увеличить экстракцию калорий из ограниченного объема поступающей пищи. Что интересно (и в целом давно известно), голодание приводит к неравному влиянию на органы и ткани. У самцов мыши защищенными от аутофагии являются головной мозг и яички (успеть размножиться до того, как умереть от голода), тогда как иммунная и мышечная система быстро подвергаются атрофии; относительная масса желудочно-кишечного увеличивается.

У людей возникают похожие изменения за тем исключением, что половая функция обычно тоже снижается. У охотников-собирателей Хадза, преодолевающих пешком до нескольких десятков километров в день, содержание половых гормонов примерно в два раза ниже, чем у среднестатистического американца. Содержание половых гормонов у представителей племени Хадза примерно соответствует профилю половых гормонов спортсменов и людей, активно занимающимися физическими нагрузками (здесь целесообразен анализ влияния повышенного содержания половых гормонов у людей, не занимающихся физическими нагрузками и потребляющих большое количество калорий на развитие таких гормон-чувствительных заболеваний, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и различные формы злокачественных новообразований половых органов).

Минусом этой 11-часовой книги, на мой взгляд, является то, что обсуждение в большей мере носит статистический характер и избыточно генерализуется. Мало обсуждается индивидуальные особенности метаболизма: кому-то лучше может подходить одна диета, чем другая в связи, к примеру, с низкой или высокой активностью тех или иных ферментов или ферментных комплексов, абсорбцией энергоносителей, наличием/отсутствием переносчиков, относительной эффективностью окислительного фосфорилирования и термогенеза. Открыть/Комментировать

2021-05-29 10:33:30 #ожирение #диета #диабет #физнагрузки #Pontzer

По рекомендации Сергея Ломакина прослушал книгу Германа Понцера (Herman Pontzer) Burn: New Research Blows the Lid Off How We Really Burn Calories, Lose Weight, and Stay Healthy («Сжигай (сжигание): новое исследование приоткрывает завесу тайны, как мы действительно сжигаем калории, теряем вес и остаемся здоровыми»).

Автор в течение многих лет исследовал метаболический профиль (скорость обмена — сжигание калорий) различных высших приматов: орангутангов, горилл, шимпанзе, бонобо и людей (различные племена охотников-собирателей, американцы с ожирением, спортсмены). Выводы исследований опубликованы в нескольких статьях.

У людей самый быстрый метаболизм из всех приматов. (Самый медленный у орангутангов, что обусловлено небольшим количеством пищи в местах обитания, поэтому они даже живут поодиночке, а не группами, как остальные приматы.) Быстрый метаболизм позволил существенно увеличить объем головного мозга (как следствие умственный труд), частоту рождений, физическую выносливость.

Вместе с тем физические нагрузки вносят достаточно небольшой вклад в регулирование (снижение) массы тела. Физические упражнения вносят небольшой вклад в сжигание (кило)калорий (кстати, когда ругают американцев за использование неметрической системы исчислений, можно вспоминать, что метрической мерой энергии является джоуль, а не калория) по сравнению с основным метаболизмом. При этом скорость основного метаболизма практически не меняется под воздействием физических нагрузок и примерно одинакова как у спортсменов, так и тех, кто в основном лежит на диване.

Несмотря на небольшое значение физических нагрузок для непосредственного регулирования массы тела, они играют огромную роль в поддержании здорового образа жизни за счет стимуляции процессов обмена (тепломассообмена), включая поддержание здорового углеводного профиля, поэтому не могут быть отвергнуты лишь на том основании, что практически не вносят вклад в снижение массы тела при обычных нагрузках.

Вторым важным открытием исследования является то, что вид диеты не имеет значения. Масса тела будет снижаться, коль скоро имеет место ограничение калорийности. Автор цитирует несколько исследований, в которых было показано, что люди даже худели на фастфуде с колой, если имело общее ограничение калорийности (примерно менее 1800 ккал/сут для среднего человека). Другой вопрос, что здоровье при такой диете находится не в лучшем состоянии, однако факт снижения массы тела имеет место.

В связи с этим необходимо в некоторой мере разделять цель снижения массы тела и цель поддержания здорового тела при помощи диет. Снижение массы тела достигается снижением калорийности (закон сохранения массы и энергии), тогда как поддержание здоровья является более сложным, индивидуальным и требует особых подходов, включая учет генетических и психологических особенностей. Другими словами, никакая палео- или кетодиета сама по себе не позволит похудеть, если будет массивное поступление калорий.

Автор в числе прочего обсуждает и сами палео- и кетодиеты. По данным современных исследований существование палеодиеты у наших предков не подтверждается. По меньшей мере в Африке и теплых широтах Азии и Европы пища была относительно разнообразной с точки зрения состава углеводов, белков и жиров, при этом углеводы все же преобладали. Вместе с тем у северных народов в рационе действительно преобладали белки и жиры, однако интересным наблюдением является то, что кетоновые тела у них образуются в относительно небольшом количестве из-за генетически низкой активности ферментов кетогенеза. Таким образом, существование палеодиеты в том виде, в котором она позиционируется сейчас, подвергается сомнению (что само по себе не опровергает ее потенциальную пользу для некоторых людей, однако апелляции к первобытности беспочвенны).

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-05-27 10:45:53 #лекарства #качество #НД #учеба #био

Своими постами я ни в коем случае не хочу сказать, что провизоры и биологи не нужны. Всему свое место. Фармацевтическое и биологическое образование плохо подходит для решения вопросов производства и качества лекарств (да и других продуктов, включая медизделия, косметику, продукты питания и др.). Человек с фармацевтическим или биологическим образованием может хорошо решать вопросы производства и качества только в том случае, если получит соответствующую квалификацию, т. е. пройдет дополнительное обучение инженерной специальности.

Сейчас это реально, хотя все равно требует значительных усилий. Для того, чтобы был порядок на фармацевтическом производстве, правильно и рационально соблюдались требования (в т. ч. GMP), чтобы составлялись качественные досье по качеству на лекарства (модуль 3), оправданнее всего нанимать химиков и химиков-технологов, поскольку их гораздо проще дополнительно (при необходимости) обучить вопросам лекарственной химии (в русскоязычном пространстве неправильно называемой медицинской химией), технологии производства лекарственных форм, промышленной биохимии и биохимической инженерии (+ программированию при необходимости). Биологи же могут быть хороши в области промышленной микробиологии, однако во многих случаях математическо-технический склад ума химиков-технологов незаменим даже в этих вопросах. Никакие дополнительные программы образования в области промышленной фармации, нацеленные на провизоров, не позволят стать хорошим специалистом в области процессов производства и обеспечения качества лекарств, включая биопрепараты (туда нужна набирать исключительно химиков-технологов, как это имеет место за рубежом). Вместе с тем я знаю провизоров и биологов, которые неплохо разбираются в вопросах обеспечения качества, однако они, как правило, получили соответствующие знания, проработав в крупных зарубежных фармацевтических компаниях, а не в силу основного образования.

Полностью осознав для себя все это, я переориентировался с сертификата по биотехнологии Стэнфорда на сертификат по химической инженерии (который включает сертификат по биотехнологии), а также стал брать курсы по программированию, поскольку без него вообще невозможно осваивать современные инженерные специальности. Большая часть инженерных курсов предполагает программирование в рамках домашних заданий, выпускных проектов и экзаменов.

Кроме того, выяснилось, что в рамках сертификационных программ предлагаются не все курсы, которые хотелось бы взять и которые нужны для успешного освоения продвинутых курсов. В частности, курс по дифференциальным уравнениям в частных производных для инженеров является внутренним, как и курсы по инженерии белков, клеточной инженерии, синтетической биологии или проектированию химико-фармацевтических производств.

Поняв это, в конце ноября 2020 г. я решил подать документы в Стэнфорд на магистра химической инженерии (chemical engineering master’s degree). В своем letter of purpose я указал, что, работая в фармацевтической сфере, я осознал, как тесно связаны безопасность и эффективность лекарств с их производством и качеством, поэтому я захотел глубже разобраться в организации и работе промышленных производств, создании новых веществ и т. д., чтобы потом делиться этими знаниями в сообществе, где я живу, помогая в создании качественных лекарств, в том числе в организации производственных процессов.

В свой день рождения под самый конец дня (и начало дня в Калифорнии) я получил поздравительное письмо о зачислении; даже прослезился (я, конечно, очень надеялся, но не сильно верил). С 29 марта я магистр химической инженерии в Школе инженерии Стэнфорда, что позволило мне начать получать внутренние курсы. (Теперь постов об обучении будет чуть больше.)

Хочу поблагодарить Вадима Покровского (зав. кафедрой биохимии РУДН), Романа Драя (директор R&D ГЕРОФАРМ) и Романа Иванова (ректор Научно-технологического университета «Сириус») за рекомендательные письма. Открыть/Комментировать

2021-05-25 10:10:33 #лекарства #качество #НД #учеба #био

Что характерно, проблемы с лекарствами есть не только на уровне качества, где им у нас необоснованно занимаются провизоры и биологи. Аналогичные проблемы есть в области доклинических исследований и ранней клинической разработки. Как в отечественной экспертизе, так и российском секторе доклинической разработки в целом доклиническими исследованиями занимаются люди либо с медицинским, либо с фармацевтическим образованием, иногда с биологическим. За рубежом типичный «доклиницист» — ветеринар, если речь идет о доклинических исследованиях на животных, или биолог либо ветеринар — в случае in vitro исследований.

Ранними клиническими исследованиями у нас преимущественно занимаются медики, тогда как эта область нуждается в сильной аналитической поддержке, которую за рубежом предоставляют профессиональные фармакологи (т. е. биологи, биохимики или фармацевты) по образованию, владеющие также математическим аппаратом и навыками компьютерного программирования. У нас же медики практически никого туда не пускают, особенно когда речь идет о каких-то государственных учреждениях (например, профильных институтах), при этом самих врачей у нас не обучают аналитическим подходам.

Еще одним открытием для меня было то, что биотехнология — это раздел химической инженерии, а не биологии. К пониманию этого я пришел несколькими путями. Во-первых, я вот уже несколько лет слушаю подкаст, выпускаемый журналом Nature Biotechnology, — First Rounders («Первопроходцы»), на котором ежемесячно берется интервью у самых известных биотехнологов [забавно, что мой MS Word подчеркивает слово «биотехнологов», считая его отсутствующим в русском языке] мира. Все участвовавшие доселе биотехнологи, включая нескольких нобелевских лауреатов, были химическими инженерами по образованию.

Во-вторых, в 2019 г. я наконец решил взять полноценные курсы по биотехнологии, чтобы лучше понимать свою область интересов и деятельности, поскольку простого просмотра курсов на edX мне было недостаточно, да и не все интересующие курсы там были. В поисках интересных курсов я наткнулся на образовательные программы, предлагаемые Стэнфордом. Сертификат по биотехнологии состоял из четырех курсов (биохимии, биохимической инженерии, продвинутой биохимической инженерии и современных достижений в биотехнологиях).

Первым курсом, который я взял, была биохимическая инженерия. Преподаватель был бывшим главным биотехнологом Genentech. Образование — химический инженер (химик-технолог). Тогда, в 2020 г., меня тоже удивляло, что биотехнолог — имеет химическое образование, однако постепенное погружение в предмет позволило лучше понять это. Я начал глубже анализировать образовательные программы Стэнфорда и обнаружил, что действительно, биотехнологов готовит департамент (кафедра) химической инженерии. Химические инженеры обычно проходят дополнительные 3–4 и более курсов, чтобы научиться создавать, прогонять и контролировать биотехнологические процессы производства.

У нас же терминологическую загадку почему-то не разгадали: биотехнологией (за рубежом даже предмета такого нет, а у нас его преподают) занимаются биологи, а не технологи, равно как производством лекарств занимаются провизоры, а не инженеры. В итоге и разработкой, и производством лекарств во многом занимаются люди, не обученные этому, а разработка и производство всей инфраструктуры (оборудование, расходники, здания/сооружения) находятся в полном упадке и почти исключительно импортируются. Открыть/Комментировать