Мета-Ф

2021-06-22 11:57:51 #PharmAdvisor #кровь #донорство #ЕС #регулирование #надлежащая_практика #качество

Руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующие вопросы качества лекарственных препаратов, получаемых из плазмы человека, на русском языке в открытом доступе.

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ два научных руководства EMA:

(1) Руководство по лекарственным препаратам, получаемым из плазмы

(2) Руководство по требованиям к научным данным о мастер-файле плазмы (МФП)

(3) Дополнения к Руководству по требованиям, предъявляемым к научным данным для мастер-файла плазмы (МФП) [в виде отдельного документа]

Руководства разъясняют научные аспекты производства и обеспечения качества лекарств, получаемых из плазмы человека, и разъясняют некоторые аспекты директивы Евросоюза, регламентирующих донорство крови (2002/98/EC, 2004/33/EC, 2005/61/EC, 2005/62/EC), и директивы о лекарственных препаратах (2001/83/EC) [переводы всех директив находятся в открытом доступе].

Двумя основными аспектами качества лекарственных препаратов, получаемых из плазмы человека, являются вирусная безопасность и стабильность (физико-химическая, коллоидная и биологическая стабильность субфракций). Переведенные руководства содержат рекомендации в отношении технических требований при заготовке, обработке и формулировании лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, а также научные аспекты подготовки и актуализации мастер-файла плазмы (МФП).

Мастер-файл плазмы — это комплекс документов, отдельный от регистрационного досье, содержащий все релевантные подробные сведения о характеристиках всей плазмы человека, используемой в качестве исходного и (или) сырьевого материала в производстве суб- / промежуточных фракций, компонентов вспомогательного вещества или действующего(их) вещества (веществ), являющихся частью лекарственных препаратов или медицинских изделий.

Оба документа в будущем войдут в право Евразийского экономического союза. В вычитывании перевода и редактировании мне помогала Прохорова Маргарита Викторовна — сотрудник Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый и второй), в которых английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-06-20 09:26:41 #EMA #ежегодный_отчет #статистика #новые_лекарства #COVID #инспекции #дети #Brexit

Несколько дней назад Европейское агентство по лекарствам (EMA) опубликовало очередной ежегодный отчет по итогам работы за истекший год (2020). Документ занимает 116 страниц (не считая приложений) и позволяет оценить, что удалось в 2020 г. сделать европейской сети по регулированию лекарств (European medicines regulatory network, EMRN), неотъемлемой частью которой является EMA. Впервые документ опубликован в виде полноценного html.

Прошлый год для EMA был богат на события, to say the least. Отмечалось 25-летие агентства; избран новый исполнительный директор (Emer Cooke); финализирован Брекзит, в результате чего лекарственный регулятор Соединенного Королевства (MHRA) покинул EMRN; был одобрен важный документ, посвященный стратегии развития регуляторной науки до 2025 г.; вся работа осуществлялась на фоне пандемии.

Важным аспектом стал еще больший переход на электронное взаимодействие, в том числе не только в области экспертизы, проведения научных заседаний, голосований, принятия решений, проведения конференций, но и выполнения инспекций производственных площадок (GMP) и исследовательских центров (GCP). Тем не менее число инспекций все же значительно снизилось (больше чем в 2 раза).

За прошедший год одобрено 97 лекарств для медицинского применения (рекорд за последние 10 лет) [тем не менее больше, не значит лучше]; была обновлена информация о 490 продуктах, одобренных по централизованной процедуре, главным координатором которой является агентство.

Посты об отчетах за 2019, 2018 гг. Открыть/Комментировать

2021-06-18 09:47:15 https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp Открыть/Комментировать

2021-06-18 09:47:15 #глюкоза #мониторинг #образ_жизни #диета #физнагрузки #Attia #биохимия

На последнем подкасте Питера Атии (Ask Me Anything #24) более детально обсуждали современные клинические (наблюдательные) данные, характеризующие глюкозотоксичность с более количественной точки зрения. Следует сразу оговориться, что наблюдательные (обсервационные) данные являются менее качественными с точки зрения доказательности (и ведущие подкаста хорошо это осознают), однако на сегодняшний день они являются практически единственным инструментом получения подобных данных на людях, особенно в больших популяциях. Данные были получены от различных популяций: США, страны Евросоюза, Юго-Восточной Азии.
Кроме того, немного обсуждались доклинические данные (грызуны).

Первым обсуждаемым вопросом было профилирование содержания глюкозы. Непрерывный мониторинг глюкозы является гораздо более эффективным средством мониторинга, чем точечные срезы ее содержания или гликозилированный гемоглобин (HbA1c). Точечные профили и HbA1c по сути являются суррогатами непрерывного профиля, поскольку делают попытку охарактеризовать динамику, однако они подвержены ошибкам. В частности, HbA1c может изменяться в зависимости возмущений в эритропоэзе (например, кровопотеря при менструациях), определенных морфологических вариантах эритроцитов и т. д. Аналогично точечная оценка глюкозы вообще плохой показатель общей ситуации, пока показатели не зашли далеко. Более того, ориентация на HbA1c может приводить к запоздалой диагностике риска метаболических нарушений.

Следующий вопрос — основные рассматриваемые параметры. При оценке непрерывного профиля параметрами, характеризующими риск, являются: пиковые значения (после еды), число пиков, общее время нахождения концентрации глюкозы в границах нормы, вариабельность (изменчивость) концентрации глюкозы за сутки, неделю, месяц и др.

В целом наблюдательные данные свидетельствуют, что:
1) чем ниже средняя концентрация глюкозы, тем лучше (например, 5,1 ммоль/л лучше, чем 5,5 ммоль/л [норма — 3–6 ммоль/л]), хотя и в том, и в другом случае речь о сахарном диабете и даже метаболическом синдроме не идет

2) чем меньше вариабельность глюкозы, тем лучше. Например, если у двух человек средняя концентрация глюкозы равна 5 ммоль/л, но у одного вариабельность 10 %, а у второго 20 %, то у первого меньший риск будущих сердечно-сосудистых, онкологических, обще- и нейродегенеративных осложнений, чем у второго. Это значит, что должно быть меньше пиков (меньше приемов пищи) и меньше углеводной нагрузки.

3) важно минимизировать пиковые значения, т. е. рацион по сути не должен вообще содержать легкоусвояемых углеводов, получаемых искусственно (сахар, фруктозный сироп), и даже таковых, поступающих из фруктов, богатых простыми сахарами (манго, виноград, инжир, финики; все сухофрукты), а также из продуктов, содержащих легкоусвояемые формы крахмала (мука, белый риск и т. п.). Важно помнить, что исключительно вегетарианская (веганская) диета несет более высокий риск нарушений углеводного баланса, поскольку калорийность пищи в большей степени обусловлена углеводами.

Важным моментом является устаревание способа проведения глюкозотолерантного теста для многих людей, когда принимается нагрузочная доза, равная 75 г глюкозы, поскольку в настоящее время такая нагрузка не отражает реальный рацион. Кроме того, такая нагрузка сама по себе вредна для здоровья и требует времени для восстановления.

Наконец, обсуждалось, что сами (почти единственными) действенными способами увеличения здоровой продолжительности жизни у грызунов были акарбоза (препятствует абсорбции легких углеводов из кишечника) и канаглифлозин (препятствует реабсорбции глюкозы в почках); при этом наблюдались выраженные половые различия.

Список исследований, на которых основан подкаст:

https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-011-2162-0

https://care.diabetesjournals.org/content/36/11/3759

https://care.diabetesjournals.org/content/42/3/486

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3897769/

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00383-x

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2732157/ Открыть/Комментировать

2021-06-16 12:27:45 #PharmAdvisor #радиофарма #UK #регламенты #облучение #излучение #ProBono

Руководство по валидации процесса производства готовых продуктов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по валидации процесса производства готовых продуктов — сведения и данные, предоставляемые в регуляторных подачах Европейского агентства по лекарствам (EMA). Текущая версия документа датируется 2016 г.

Важно! Перевод документа полностью передает смысл оригинала, тогда как при прочтении евразийского документа, также являющегося переводом документа EMA, могут возникать сложности в понимании некоторых понятий, положений и требований.

Валидация является связующим звеном между промышленным процессом производства и получаемым продуктом, т. е. объективными, измеримыми и поддающимися контролю характеристиками лекарства, и биологическими характеристиками, которые были определены в рамках доклинической и клинической программы разработки (или в рамках исследований биодоступности и биоэквивалентности). Таким образом, правильная валидация процесса производства критична для связывания разработки с текущим промышленным производством.

Неправильная валидация (можно приравнять к ее отсутствию) — одна из основных причин низкого качества лекарств, характеристики которых не соответствуют требованиям и тому, что написано в регистрационном досье. Неправильная валидация — интегральная проблема низкого качества лекарств в России и ЕАЭС.

Руководство EMA дает определение валидации готового продукта, описывает два основных подхода к валидации, предъявляет минимальные требования к валидации при помощи традиционного подхода, а также дает ориентиры в отношении непрерывной верификации процесса — нового подхода к валидации на основании углубленных знаниях и понимании процесса производства.

Важным аспектом является концепция нестандартных процессов производства, требующих полной валидации еще до валидации. Асептические процессы производства, процессы производства биопрепаратов и сложных форм дозирования (аэрозоли, мази и т. д.) являются нестандартными.

В вычитывании перевода и редактировании мне помогала Прохорова Маргарита Викторовна — сотрудник Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть технический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-06-14 11:02:16 #Регуляторика #ICH #инновации #гармонизация #глобализация

В июне традиционно происходит заседание Ассамблеи ICH (второе в ноябре–декабре), где утверждаются разработанные руководства и принимаются решения о новых областях гармонизации (что в итоге приводит к принятию руководств).

На последнем заседании регуляторные члены ICH приняли следующие важные шаги в области гармонизации:

1. Утверждена (этап 4, т. е. руководство передается на утверждение регуляторными органами в своих странах) версия R8 руководства ICH Q3C, касающегося остаточных растворителей: включены нормы в отношении 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилэфира и третичного бутилового спирта
2. Достигнут консенсус (этап 3) по документу «Вопросы и ответы» в отношении ICH M8 «Электронный общий технический документ»

3. Одобрен проект (этап 2) первого пересмотра (R1) для ICH S1B «Испытание лекарств на канцерогенность»; проект документа озаглавлен как «Исследования канцерогенности лекарств для медицинского применения на грызунах». Работа над документом, точнее, над определением дополнительных критериев того, когда не нужно проводить двухлетние исследования канцерогенности на грызунах, велась с 2013 г. Документ предлагает больше опираться на исследования генотоксичности и механистическое понимание канцерогенеза, чтобы не проводить ненужные исследования на грызунах (длительные и дорогостоящие) тогда, когда в них действительно нет нужды.

4. Одобрен проект (этап 2) руководства по доклиническим аспектам изучения биораспределения — область важная для генных и клеточных терапий, а также вирусных векторных вакцин.

Кроме того, определены новые области, нуждающиеся в гармонизации, и ранее гармонизированные темы, требующие обновления:

1. Начинается пересмотр ICH Q1/Q5C — комплекса документов, посвященных оценке стабильности. Q1 (в дальнейшем Q1A) — первая область, подвергшаяся гармонизации еще в 1991 г.

2. Будут пересмотрены ICH Q6A и Q6B, которые посвящены гармонизации подходов к составлению спецификаций на лекарства.

3. Начинается составление нового руководства по общим принципам планирования и дизайна фармакоэпидемиологических исследований, в которых будут использоваться данные реального мира для оценки безопасности лекарства

В отношении последнего важно отметить несколько аспектов:

А. Фармакоэпидемиология — это наука, изучающая нежелательные явления/реакции в популяции, а не то, что думает так называемая российская школа клинических фармакологов

B. В настоящее время данные реального мира (real-world data, RWD) недостаточно стандартизованы и могут надежно использоваться только для оценки безопасности лекарств, но не их эффективности (невзирая на какие-то единичные случаи), тогда как в России/ЕАЭС отмечается какая-то необоснованная волна попытки внедрить RWD в регистрационные процессы для обоснования эффективности. Открыть/Комментировать

2021-06-11 10:29:19 #PharmAdvisor #радиофарма #UK #регламенты #облучение #излучение #ProBono

Регламенты Соединенного Королевства об ионизирующей радиации (медицинская экспозиция) от 2017 г. в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Регламенты Соединенного Королевства об ионизирующей радиации (медицинская экспозиция) от 2017 г. Текущая версия документа датируется 2018 г., документ не подвергся изменению в связи с Брекзитом.

В документе излагаются национальные требования Соединенного Королевства в отношении использования ионизирующего излучения в медицинских целях (медицинского облучения), включая применение радиофармацевтических препаратов, радиодиагностики (рентгеновские методы, сцинтиграфия) и радиотерапии (лучевая терапия).

Документ задает правовые рамки в отношении того, как должна быть организована медицинская помощь, предусматривающая использование ионизирующего излучения, включая наличие специалиста в области радиологии и медицинского физика. Кроме того, в документе приводятся четкие процедуры получения лицензии на осуществление подобных видов деятельности.

Наконец, документ закладывает правовую основу для технических требований к сооружениям и оборудованию и радиофармацевтическим препаратам, к квалификации всех причастных специалистов, к необходимости выработки руководств по установлению допустимых медицинских облучений, радиационной защите (включая лиц, сопровождающих облучаемого, ситуации нештатного облучения и др.) и т. д.

Особенную ценность представляет схема 3 документа, в которой приводится описание того, что есть полноценная подготовка в области диагностической радиологии, радиотерапии и ядерная медицины для врача-радиолога, радиохимика и специалиста по медицинской физике, включая требования к производству излучения.

В вычитывании перевода и редактировании участвовали Павел Олегович Румянцев и Галина Евгеньевна Кодина: их профессиональный взгляд позволил существенно улучшить дружелюбность документа при прочтении. Вместе с тем в документе остались все элементы законодательства Соединенного Королевства, чтобы помочь целостному восприятию с учетом связи с фармацевтическим законодательством.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть радиофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-06-09 10:59:46 И хотя предмет давался мне сложно, т. к. требовал значительных временных усилий, первичный испуг перед задачей отступал, когда я начинал медленно планомерно разбирать условия задачи и организовывать метод ее решения. Вместе с тем следует отметить, что ассистенты преподавателя оказывали очень сильную поддержку, помогали разбирать задачи, особенно когда возникали сложности в понимании условий заданий, нелепые ошибки по ходу решений или неточности в графиках при программировании. Увы, подобной поддержки при обучении и уважительного инклюзивного отношения к студентам в наших вузах очень сложно найти. Открыть/Комментировать

2021-06-09 10:59:46 #учеба #Stanford #диффуры #кинетика #статистика

4 июня закончилась моя первая четверть в Стэнфорде как соискателя магистерской степени в области химической инженерии (и пятая, если считать курсы, которые я брал как внешний слушатель). Четверть была достаточно напряженная (хотя не столь напряженная, как осенняя, когда я брал курс по статистической механике и вводный курс по программированию [подробнее здесь]).

Было два предмета: кинетика и инженерия химических реакций (CHEMENG 320) и дифференциальные уравнения в частных производных, включая численные методы (CME 104). Первый курс был своего рода переосмыслением химической кинетики, поскольку в нем больше уделялось внимание механистическим аспектам объяснения скорости химических и биохимических реакций, катализа и биокатализа. Можно сказать, что в основном разбор шел с точки зрения квантовой механики и статистической механики при рассмотрении теории переходных состояний, а также с точки зрения теории вероятности — в части объяснения стохастичности элементарных взаимодействий. Кроме того, преподаватель уделял большое внимание моделированию (бутстрэппинг и Монте Карло) и статистическому оцениванию предположений (метод максимального правдоподобия), поэтому половина домашек состояла из программирования для реализации этих методов. Было достаточно сложно, поэтому дополнительно занимался с репетитором.

Второй предмет — давняя мечта. Я получал удовольствие и от лекций, и от сложных домашек, наслаждаясь освоением предмета на всем его протяжении. Предмет вел выходец из России (уехавший в США после окончания школы и отучившийся там), ныне аэронавигационный инженер Lockheed Martin. В начале мая в космос были запущены несколько десятков спутников, работу над которыми он вел в течение нескольких лет. И хотя в начале мне показалось, что его объяснения не были столь изящными, как в суперизвестном курсе MIT 18.03 по обыкновенным диффурам, в итоге инженерный метод преподавания оказался очень эффективным, понятным и позволяющим понимать и осваивать предмет.

Забавно, что в январе прошлого года, когда столкнулся с первым интегралом и осознал, что матан я, можно сказать, не знаю, и начал искать разные пути восполнения этого пробела, один из математиков, с которым я консультировался, вкратце объяснил мне структуру освоения матана (с непременным изучением линейной алгебры) и в конце добавил, что «ну а потом можно браться и за уравнения математической физики». Я тогда еще подумал: «Ну зачем мне этот предмет вообще? Да и название странное, я же собираюсь заниматься биотехнологией».

Примерно на середине курса по дифференциальным уравнениям в частных производных, я выяснил, что предмет, туманно называемый в России «Уравнения (методы) математической физики», как раз и имеет дело с дифференциальными уравнениями. Надо сказать, что все необходимые для освоения диффуров в частных производных предметы, я освоил самостоятельно с помощью имеющихся курсов на YouTube по матану (анализ функции одной переменной, векторный анализ, анализ функций нескольких переменных), линейной алгебре и обыкновенным дифференциальным уравнениям. Т. е. это вполне реально и доступно: материалы на английском очень высокого качества с хорошим объяснением, разбором и заданиями.

Несмотря на то что магия несколько развеялась, все равно здорово понимать айген-значения, айген-векторы и айген-функции, как они определяют, куда движется система в пространстве и времени или энергетически. Теперь будет легче брать другие предметы, в первую очередь касающиеся тепломассообмена для лучшего понимания процессов, протекающих в живой клетке на микроуровне. Кроме того, количественный подход к фармакологии также подразумевает решение дифференциальных уравнений, поэтому удается убить сразу нескольких зайцев. Открыть/Комментировать