Мета-Ф

2021-08-24 10:59:34 #биохимия #холестерин #биосинтез #чудо #преподавание #РУДН

Одной из самых сложных и тем чудесных химических реакций на свете является циклизация скваленэпоксида с образованием ланостерола (который при помощи последующих 19 стадий деметилируются в трех положениях) — предшественника холестерина.

Реакция протекает практически во всех живых организмах (у человека — в печени). Сложность реакций обусловлена тем, что восстановление эпоксидной группы влечет за собой больше 10 самопроизвольных внутримолекулярных реакций (за счет последовательного образования и окисления карбокатионов), в результате которого линейная молекула скаваленэпоксида превращается в сложное циклическое соединение.

Реакция катализируется оксидоскваленциклазой, которая является донатором протона для восстановления эпоксидной группы. Дальнейшие реакции циклизации идут «самостоятельно», однако фермент служит подложкой, обеспечивающей правильную конформацию.

Кстати, примерно такие же реакции протекают в растениях при биосинтезе различных пигментов (включая ликопин томатов) и микроорганизмах.

Long story short, в сентябре начну преподавать биохимию студентам РУДН (лечфак, всего одна группа). Постараюсь использовать знания и подходы, которые получил и продолжаю получать, обучаясь в Стэнфорде. Открыть/Комментировать

2021-08-21 11:31:53 #PharmAdvisor #АФИ #биотех #разработка #ICH #качество #ProBono

Руководство ICH Q7 по GMP активный фармацевтических ингредиентов на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ техническое руководство Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH), озаглавленное «Надлежащая производственная практика для активных фармацевтических ингредиентов». Оно датируется 2000 г., но продолжает быть общемировым стандартом качественного производства лекарственных веществ.

Документ входит в ядро документов ICH, соответствие которым составляет минимальное требование для членства в ICH в качестве наблюдателя.

Соблюдение надлежащих производственных практик (GMP) в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) является первым для обеспечения качества лекарств. Вместе с тем GMP далеко не единственный критерий качества (что у нас иногда упускается из виду), и другими важными элементами являются надлежащая разработка, корреспондирующая с исследованиями in vivo, валидация процесса производства, адекватная стратегия контроля и стабильность.

Документ построен по классическому для GMP принципу начиная с общих вопросов касательно системы фармацевтического качества и кадровых ресурсов и заканчивая частными вопросами, такими как производство биопрепаратов или исследуемых лекарств.

Часть II руководства GMP ЕС — полная копия ICH Q7 без каких-либо изъятий или модификаций, за исключением уточнения, что американскому [производственному] термину активный фармацевтический ингредиент (АФИ) соответствует европейское понятие «действующее вещество» (active substance), которое на русский язык некоторыми (неправильно) переводится как фармацевтическая субстанция.

[Вообще использование в речи понятия «фармацевтическая субстанция» — признак непрофессионализма и непонимания терминологии, особенно это пагубно в речи преподавателей, поскольку вводит в заблуждение слушателей. Это вызывает сильную путаницу и неспособность отличить (или признать тождественность) действующее вещество от АФИ или АФИ-микса, вспомогательные вещества от лекарственных, а также вызывает недопонимание при общении с зарубежными коллегами/партнерами (с чем я еще раз столкнулся, когда одна моя знакомая пыталась машинально переводить «фармацевтическую субстанцию» на английский, в результате европейцы не понимали, что значит предоставить досье на ‘pharmaceutical substance’). У нас этот термин используется в законодательстве как федеральном, так и в праве ЕАЭС, что только усугубляет ситуацию и характеризует уровень проработки документов.]

Документ в виде части II включен в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Вместе с тем содержащийся в Правилах перевод содержит изъяны, что может затруднять понимание смысла, который заложен в оригинал.

В вычитывании перевода и редактировании мне помогала Прохорова Маргарита Викторовна — сотрудник Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и фармацевтический английский и сверить правильность перевода. Открыть/Комментировать

2021-08-16 09:44:45 #ЕАЭС #семинар #тренинг #правила #понимание #Евросоюз #ICH #регуляторика #ShamelessPlug

Тренинг-семинар по вопросам правил ЕАЭС, регламентирующих обращение лекарственных препаратов.

14–15 сентября я совместно с Афорум буду проводить двухдневный семинар-тренинг для выработки базового понимания того, как организованы и призваны работать, а также как в итоге работают правила ЕАЭС, регулирующие рынок лекарств для медицинского применения.

Цель данного (первого) мероприятия — создать прочную основу для понимания логики евразийских правил, их истоков и основных документов-источников, откуда были заимствованы и продолжают заимствоваться положения беспрецедентного комплекса правил (по сравнению с тем регулированием, которое было на национальном уровне).

Понимание логики работы правил, схожести и отличий от зарубежных/международных документов-источников позволяет лучше предвидеть проблемы, понимать ключевые требования и способы их удовлетворения, вырабатывать обоснования и контраргументацию, отвечать на замечания и предвосхищать их.

Будут рассмотрены как общие проблемы рынка (в том числе существуют ли общий рынок вообще), так и практические аспекты, включая варианты приведения в соответствие в нескольких государствах с максимальным сохранением показаний; анализ процедур изменений (вариаций), роль информации о продукте для генериков, биоаналогов и гибридов; характеристика оснований регистрации с разбором наиболее сложных ситуаций (гибриды, расширения оригинальных, смешанное досье, брендированные генерики и т. д.).

Кроме того, будут рассмотрены общие направления развития в будущем (+/- гармонизация в сторону европейских правил).

Мероприятие ориентировано на специалистов в области регуляторных отношений и всех тех, кого эти вопросы затрагивают. Буду рад видеть всех интересующихся. Открыть/Комментировать

2021-08-13 10:07:16 #COVID #AstraZeneca #J&J #Pfizer #вакцина #EMA #прозрачность #клиника

Европейское агентство по лекарствам (EMA) выложило в открытый доступ (по процедуре и как и обещало) значительную часть клинической части досье на вакцины против COVID-19 компаний AstraZeneca, Johnson&Johnson и Pfizer, получившие разрешения на продажу в Евросоюзе.

Для всех желающих открыт доступ в режиме просмотра к следующим документам, составляющим клиническую часть досье:

- модуль 2.5 «Клинический обзор»: содержит критический анализ полученных клинических данных. Клинический обзор главным образом предназначен для использования регуляторными ведомствами при экспертизе клинического раздела заявления на продажу

- модуль 2.7 «Клинические резюме»: раздел содержит (1) резюме исследований, направленных на оценку биофармацевтических характеристик (абсорбции с места введения), (2) резюме исследований клинической эффективности, (3) резюме исследований клинической безопасности. (Все эти резюме представлены в только в отношении вакцины Pfizer. В отношении J&J — резюме клинической безопасности, в отношении AstraZeneca — без резюме.)

- модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях». Представлены данные поданных в агентство клинических исследований. Открытые данные для каждого из клинических исследований включают: (1) тело отчета, (2) протокол (со всеми поправками), (3) план статистического анализа, (4) шаблон индивидуальной регистрационной карты (т. е. перечень данных, собираемых с каждого субъекта исследования), (5) сводные данные о безопасности.

Pfizer: 2 клинических исследования

J&J: 6 клинических исследований

AstraZeneca: 5 клинических исследований

Кроме того, данный модуль содержит отчеты об анализах иммуногенности (антительный ответ: ИФА, методы нейтрализации; клеточный ответ). Открыть/Комментировать

2021-08-11 10:04:18 Что характерно: нигде нет математики (будто и не в России живем), тогда как в американских вузах математические предметы являются существенной долей инженерных магистерских программ.

В целом достаточно тягостное впечатление. Очевидно, что нужны коренные преобразования, начиная с отказа от использования заумных или непонятных названий предметов, которые лишь создают видимость высокого качества программы. Открыть/Комментировать

2021-08-11 10:04:18 #химия #биотехнология #инженерия #обучение #фарма #производство #кадры

В целях большей взвешенности при критике фармацевтического образования хочется отметить следующее:

1. Программа специалитета (провизор) везде примерно одинакова, поэтому то, как преподают в Первом меде (Москва) и в Питере является даже завышенной оценкой того, как обстоят дела в остальных фармацевтических вузах страны. Программы не соответствуют современным требованиям и не отвечают вызовам времени.

2. Программы по промышленной фармации (магистратура) также везде примерно одинаково плохи:

- само понятие «промышленная фармация» в мире утрачивает значение и уступило программам фармацевтической инженерии и фармацевтических наук (Pharmaceutical Engineering and Pharmaceutical Sciences)

- вместе с тем отечественные программы по промышленной не дотягивают даже до еще сохраняющихся кое-где европейских образовательных программ по промышленной фармации, поскольку невозможно преподавать по-новому, не заимствуя зарубежный опыт. В этом ключе нужно помнить, что в СССР/России никогда с лекарствами хорошо не было; не было легкой/фармацевтической промышленности; не было понимания контроля (то, что фармакопея СССР была когда-либо хорошей, — ничем не подкрепленный миф) и т. д.

- проводя анализ зарубежных программ, важно по его результатам полностью перенимать зарубежные подходы, а не просто переиначивать ранее существовавшие никому ненужные предметы на новый лад

Продолжая критику вузов, стоит остановиться на программах СПХФУ (расценивающегося некоторыми как флагман отечественного образования в области производства и разработки).

В первую очередь сам веб-сайт является очень неудобным и ненаглядным. Программы найти не очень легко; сами программы находятся в виде нераспознанного pdf-файла, да еще и перевернутого. Предлагается большой спектр программ

- разработка и технология лекарственных препаратов
- промышленное производство и обеспечение качества лекарственных средств
- химическая технология лекарственных субстанций
- организация и управление фармацевтическим производством
- процессы и аппараты фармацевтических производств
- промышленная биотехнология и биоинженерия
- инновационные технологии выделения и очистки биотехнологических АФС
- производство иммунобиологических препаратов и ряд других

Названия программ очень похожи друг на друга, и неясно, в чем принципиально отличие, к примеру, промышленной биотехнологии от производства иммунобиологических [подобного термина в мире не существует, его использование — индикатор недопонимания номенклатуры биопрепаратов] препаратов и инновационных технологий выделения и очистки биотехнологических АФС. Также сложно найти различия между разными программами, в которых упоминается производство или качество. Вообще, к примеру, неясно, почему производство и биотехнология разделены.

Более того, неясно, почему в базовой части нет (в лучшем случае один) специальных предметов, ведь в магистратуру идут не ради философии или иностранного языка или управления персоналом (похоже, это бич СПХФУ, поскольку столько кадровых дисциплин я вообще никогда не видел — зачем отнимать у людей время?).

Кроме того, несмотря на наличие хороших предметов и даже программы, которые могли бы быть вполне достойными, если убрать всю мишуру, переназвать и добавить других предметов (например, «Процессы и аппараты фармацевтических производств»), большинство научных работ СПХФУ — производство и оптимизация производства растительных лекарств (или каких-нибудь устаревших белков типа интерферона): захочешь убежать от гнозии Первого меда, так все равно попадешь в нее же в Питере, хотя явно в программе она нигде и не фигурирует. Например, привлекла внимание работа «Разработка метода выделения ферментов из эндокринного ферментного сырья северных оленей» (программа «Инновационные технологии выделения и очистки биологических АФС»).

На каких-то программах даже нормативному документу обучают! В итоге названия, вроде бы, красивые, но низкий уровень все равно выдает себя. Открыть/Комментировать

2021-08-09 10:19:32 #harris #харрис #buss #эволюция #половое_поведение #mating #женщины #мужчины

Бас рассуждает, что несмотря на эволюционную составляющую насилия мужчин над женщинами, это нисколько не оправдывает такое насилие. Оно должно быть если не прекращено, то сильно минимизировано. Для этого опять же можно прибегать к эволюционным механизмам, издавна использовавшимся женщинами для защиты себя от сексуального и другого насилия.

Такими механизмами являются: (1) близость родственников и друзей, которые способны отпугнуть агрессивно настроенных мужчин (по этой причине женщины, покидающие родные места, например для учебы в университете, оказываются под большим риском; (2) отказ от попадания в незнакомые компании в одиночестве и максимальное сохранение трезвости ума (вещества, угнетающие нервную систему, включая алкоголь, широко используются для снижения бдительности и сознательности); (3) публичность в случае попыток насильственных действий, поскольку такое поведение обычно широко порицается и может нанести существенный репутационный урон, чего многие мужчины пытаются избежать.

Вместе с тем очевидно, что в современном мире первые два эволюционных механизма можно использовать далеко не всегда, поэтому важны и общественные/государственные меры: (1) профилактика злоупотреблений и насилия на рабочем месте; (2) приравнивание семейного/бытового насилия и изнасилования другим формам; (3) введение ответственности по отношению к свидетелям подобных действий, если они умалчивают происходящее; (4) воспитание культуры инклюзивности и гуманизма.

Последний пункт нельзя недооценивать, поскольку контроль коры больших полушарий может быть достаточно сильным и преодолевать биологические побуждения, формируемые в подкорковых структурах. Более того, на сегодняшний день, когда контроль рождаемости и выяснение отцовства не вызывают особых затруднений, поведенческие биологические механизмы, направленные на достижение тех же целей в ущерб половой неприкосновенности и здоровью полового партнера, оказываются неуместны и разрушительны.

Перечисленные выше меры позволили, к примеру, существенно снизить насилие над женщинами в таких странах, как Норвегия. Они активно вводятся в странах Западной Европы и Северной Америки, что благоприятно сказывается на обществе в целом и уменьшает страдания наиболее уязвимых групп — женщин (и нередко их детей).

Другие посты, касающиеся эволюционной психологии:

https://t.me/meta_ph/53

https://t.me/meta_ph/58

https://t.me/meta_ph/67

https://t.me/meta_ph/68 Открыть/Комментировать

2021-08-07 10:24:43 #harris #харрис #buss #эволюция #половое_поведение #mating #женщины #мужчины

25 июня 2021 г. на подкаст к Сэму Харрису приходил Дэвид Бас (David Buss) — преподаватель психологии Техасского университета (до этого Гарвард и Мичиганский университет). Считается ведущим мировым экспертом по стратегиям брачного поведения людей и одним из основателей эволюционной психологии.

На подкасте они обсуждали новую книгу Баса — When Men Behave Badly: The Hidden Roots of Sexual Deception, Harassment, and Assault («Когда мужчины ведут себя плохо: скрытые корни введения в заблуждение, домогательств и насилия на сексуальной почве»); 11 часов прослушивания. Его работа стала не только ответом на относительно недавние скандалы на почве насилия против женщин, но является результатом многолетнего труда анализа проблем в этой области.

Автор (как и многие другие) считает, что основной источник проблем в этой области уходит корнями в эволюцию (не только людей, но животных в целом). Половое поведение мужчин и женщин коренным образом различается, поскольку мужчины постоянно генерируют большое количество гамет и способны оплодотворить бесчисленное множество яйцеклеток, тогда как число яиц у женщин ограничено, а вынашивание и выращивание потомства ложится тяжелым бременем на женщин. Однако женщины (почти) всегда знают, кто отец, тогда как мужчины никогда не могут быть до конца в этом уверены (mama’s baby, papa’s maybe).

В связи с этим подкорковые центры головного мозга формируют дифференциальное поведение и ответные реакции на нейтрализацию поведения противоположного пола. Мужчины, как правило, легко увлекаются большим числом женщин и готовы к сексу почти сразу, тогда как женщины пытаются найти хорошего отца для потомства. Проблемы возникают нередко потому, что мужчины неправильно интерпретируют сигналы женщин, необоснованно считая, что женщины столь же легко готовы на секс и в каждом мужчине видят полового партнера. Вместе с тем нередко флирт со стороны женщины — попытка защититься от нежеланного мужского внимания.

Автор сразу оговаривается, что далеко не все мужчины агрессоры и насильники (хотя это «в крови» почти каждого, поскольку все без исключения мужчины — потомки сексуально успешных отцов, включая бесчисленное множество насильников), равно как и среди женщин, пусть и много-много реже, встречаются агрессоры по отношению к мужчинам (в том числе избивающие своих мужей). Вместе с тем книга сосредоточена мужчинах, проявляющих насилие по отношение к женщинам. Наиболее опасными с точки зрения насилия являются люди с выраженными тремя личностными чертами: (1) нарциссизмом, (2) макиавеллизм (склонность к манипуляции и эксплуатации других, цинизм, лживость), (3) психопатия (отсутствие эмпатии, бессердечность, беспощадность).

Люди с высоким счетом по темной триаде ничем внешне не отличаются от людей с низким счетом или даже принадлежащим к светлой триаде (гуманизм, вера в [доброту] людей, кантианство). Люди с высоким счетом по темной триаде часто прибегают к различным ухищрениям, чтобы заманить женщин, нередко являются любимцами женщин. Такие особенно опасны, если занимают высокие руководящие посты (например, некоторые преподаватели в высшей школе; различные индустрии с большим кадровым потоком).

Ссылка на подкаст.

Продолжение следует Открыть/Комментировать

2021-08-04 10:33:07 #химия #биотехнология #инженерия #обучение #фарма #производство #кадры

В заключение описания провалов в фармацевтическом образовании следует остановиться на последипломном образовании, часто предлагаемом в фармацевтических вузах. На сегодняшний день одной из таких программ является магистратура по промышленной фармации.

Следует сразу отметить, что само понятие «промышленная фармация» является устаревшим и, можно сказать, не используется за рубежом. По меньшей мере большинство развитых зарубежных университетов не предлагают подобные программы (описание современных магистратур для производства лекарств — см. предыдущие посты).

Согласно федеральному гос. образовательному стандарту (ФГОС) по промышленной фармации по результатам обучения выпускники соответствуют следующим профессиональным стандартам (последняя страница ФГОС):
- «Специалист по валидации (квалификации) фармацевтического производства» — это непонятная и несуществующая нигде специальность. Ее наличие в приказе свидетельствует, что составители программы/приказа вообще не смыслят в фармацевтическом производстве, ибо специалистов по валидации производств в принципе не существует. Это входит в перечень стандартных задач фармацевтического (т. е. химического) инженера. Валидация — это «всего лишь» документирование первых промышленных прогонов, поэтому присвоение такой специальности сравнимо с наличием в самолете отдельных пилотов для посадки или отдельных бортпроводников для разноса еды.

- «Специалист по промышленной фармации в области контроля качества лекарственных средств» — слова «промышленной фармации» являются лишними. В целом такая специальность может существовать, однако провизорам следует всегда помнить, что любой химик/инженер всегда будет на голову выше, поскольку, к примеру, для спектроскопии и рентгеноструктурного анализа важно понимать квантовую механику, для хроматографии — тепломассообмен и механику жидкостей; для правильного формирования выборок — дизайн экспериментов и сэмплинг (стат. предмет) и т. д.

- «Специалист по промышленной фармации в области производства лекарственных средств» — и снова слова «промышленной фармации» являются лишними. В отношении того, что провизоров все чаще не берут на фармацевтические производства даже в России, говорилось в предыдущих постах.

Тут еще следует отметить само изложение ФГОСа. Заметно, что его составляли непрофессиональные бюрократы, поэтому документ представляет собой набор канцеляризмов и пускающих пыль в глаза фраз («профессиональные компетенции», «межкультурное взаимодействие», «системное и критическое мышление» и т. д.).

Программа по промышленной фармации не сильно отличается от того, что преподается в рамках специалитета. Почти те же дисциплины, +/- такое же содержание. Содержание каждой дисциплины почему-то описывается набором слов, вчитавшись в который можно распознать содержание советских учебников 1970–80-х гг. Из забавных ляпов (вероятно, в попытке «осовременить» программу) можно отметить указание в предмете «Медицинская физика» — «термодинамические законы в фармации». Интересно услышать формулировки первого и второго законов термодинамики для фармации или поведение канонического ансамбля в отношении лекарств.

Программа содержит только одну инженерную дисциплину (пресловутая избитая фарм.технология), хотя заявляется, что выпускники будут разбираться в производстве и контроле качества.

Наконец, заподозрить, что что-то не то, можно уже в самом начале описания программы. Есть очень хороший диагностический маркер для определения того, насколько качественно будет преподавание. Этим маркером является использование профессиональной терминологии. Если вы встречаете употребление термина «фармацевтическая система качества» (правильно система фармацевтического качества — Pharmaceutical Quality System, т. к. это the System of Pharmaceutical Quality; такого предмета/объекта/явления как фармацевтическая система не существует), то следует сильно задуматься над тем, что и кто будет преподавать. Открыть/Комментировать