Доктор Киселёв

2022-08-05 20:44:52 В чем корни проблемы? На мой взгляд, в первую очередь в неприемлемо примитивной системе KPI, или оценки эффективности учёных. В такой оценке доминируют число публикаций, их цитируемость, уровень журналов. От этого зависит, сколько денег получит лаборатория, какую позицию и как скоро получит шеф, какие будут карьерные перспективы у сотрудников. Не зря возникла ставшая печальным слоганом фраза "publish or perish" — "печатайся или умри". Мотивировать людей палкой конечно можно, причем в любом секторе. Но метод этот не работает почти никогда, разве что на сборочном конвейере. Люди неминуемо найдут способ завышать свои результаты, будь это число публикаций, число уголовных дел, количество стентированных пациентов или сданных квадратных метров. Продуктивно мотивировать очень сложно, и наверное эта сложность пропорциональна сложности выполняемой работы.
Вопросы есть и к рецензированию в журналах, и внутреннемц контролю в университетах, и к экспертным советам грантодателей, и к правоохранительным органам.
Время ревизии и перестройки всей этой системы давно настало, но задача эта не из простых. Открыть/Комментировать

2022-08-05 20:44:52 #шлак #стволовыеклетки
Что ж, расскажу ещё одну историю. Основывается рассказ на расследовании агентства Рейтер, а оно, в свою очередь, вышло благодаря личной храбрости и настойчивости моего коллеги Марио Риччиарди, молекулярного биолога из Италии.
Предыстория.
Все слышали о стволовых клетках. Они особенны тем, что способны превращаться в специализированные клетки нескольких или многих типов. Например, в костном мозге как в детском саду сидят стволовые клетки, которые развиваются в зрелые клетки крови (эритроциты, лимфоциты и т.д.). Стволовые клетки есть и в глубинах кожи, и в слизистой желудка, вообще везде, где нужна регенерация. Но куда большим потенциалом обладают эмбриональные стволовые клетки, получаемые из абортивного материала на ультра-ранних сроках беременности. О них вы ещё услышите.
Теперь сама история. В 2001 году нью-йоркский профессор Анверса опубликовал сенсационную статью в Nature, где продемонстрировал, что извлеченные из костного мозга взрослых мышей стволовые клетки были способны восстанавливать погибшие участки сердечной мышцы (словами персонажа Сергея Юрского, "инфаркт микарда — вот такой рубец!" — всегда считалось, что сердечная мышца не способна к регенерации после, например, инфаркта).
Спустя полгода Джордж Буш под давлением консервативного христианского лобби запретил финансирование исследований эмбриональных стволовых клеток из федерального бюджета. Таким образом, стволовые клетки взрослых стали единственной надеждой, а публикация Анверсы — чудом, вдохновившим исследователей в десятках лабораторий по всему миру. Немецкий профессор Штрауэр в том же году демонстрирует те же удивительные результаты уже в сердце человека. И понеслось. Сотни статей, сотни миллионов долларов.
В 2011 году в лабораторию Анверсы приезжает тот самый Марио Риччиарди. Страдая муковисцидозом, он был вдохновлен идеей использовать стволовые клетки для восстановления пораженных участков лёгких. Уже на первом году работы Марио вместе с другими молодыми коллегами заподозрил Анверсу в фабрикации данных. Надо сказать, что к этому времени Анверса работал не где-нибудь, а во всемирно известном Brigham and Women’s Hospital в Бостоне, аффилированным с Гарвардом. Марио с коллегами отправил в администрацию аргументированное письмо с изложением подозрений. Спустя 6 лет расследования, университет признал факт фальсификации 31 статьи. Часть из них была отозвана из журналов. Шокирует то, что университет отказался назвать эти статьи публично, в том числе и по запросу Рейтер. Журналисты смогли идентифицировать лишь 19 из них. При этом с 2013 года, когда федеральная администрация уже знала об обвинениях, средства на подобные исследования в кардиологии продолжали выделяться (250 млн долларов). Государственные и коммерческие инвестиции в проекты вокруг стволовых клеток взрослых превысили несколько миллиардов долларов. Около 5000 человек были бессмысленно и рискованно вовлечены в клинические испытания, основанные на безосновательной концепции. Ватикан отдельно упоминал статьи Анверсы как свидетельство того, что прогресс возможен и без "греховного" использования эмбриональных клеток...
В этой истории масса отвратительных и позорных деталей: всё та же круговая порука и боязнь политических и юридических рисков, подозрительно слепые редакторы, стыдливо молчащие журналы первой величины, стеснительные в публикации результатов расследований университеты и грантодатели, ленивые регуляторы.
Анверса потерял всё и был предан остракизму. То же случилось и с немцем Штрауэром. Но особо не пострадали ни журналы, ни редакторы, ни руководство вовлеченных университетов и клиник.
Ах да, забыл про особо сочную деталь: коллегой и сподвижником Анверсы был человек, которого ещё в 1996 году осудили за мошенничество с федеральным финансированием и фабрикации данных. Как вы догадались, этого никто из его будущих работодателей не заметил. Открыть/Комментировать

2022-08-04 18:13:18 #шлак #альцгеймер #нейробиология
Меня попросили прокомментировать скандал с фальсификацией научных публикаций по болезни Альцгеймера (БА), о котором детально рассказывает журнал Science. Попробую объяснить просто, специалистов просьба потерпеть.
Более 100 лет назад Алоиз Альцгеймер описал состояние, которое клинически проявляется прогрессирующей потерей мыслительных функций и распадом личности, а микроскопически — появлением в ткани головного мозга мельчайших затемнений (бляшек), состоящих из амилоида и нейрофибриллярных клубков, причем сопровождается всё это и признаками гибели нейронов. Нейрофибриллярные клубки оставим в стороне, и посмотрим на амилоид, раз вокруг него вся пляска. В мембране разных клеток, в том числе и нейронов, есть белок под названием белок-предшественник амилоида. Белок этот есть у всех у нас в норме, правда забавно, что функция его до сих пор точно не установлена. Название белка намекает на то, что из него как-то и образуется тот самый амилоид, который был замечен Алоизом Альцгеймером. Причем получается это интересно. В ткани мозга есть ферменты, молекулярные ножницы, которые режут предшественника на куски разных размеров. И вот эти куски, пептиды, и склеиваются друг с другом, формируя амилоидные бляшки. Поскольку бляшки всегда обнаруживаются в мозге больных БА, амилоид уже более 30 лет считается главной терапевтической целью в нейрофармакологии. Несмотря на потраченные миллиарды государственных и коммерческих денег и миллиарды же человеко-часов, абсолютно все разработанные молекулы провалились в клинических испытаниях. Все.
Да, какие-то молекулы снижали количество амилоида в мозге, но ни одна не тормозила развитие БА и тем более не обращала заболевание вспять.
В начале 2000-х годов стала популярной идея, что есть какая-то неизвестная форма амилоида, которая отвечает за развитие БА и в которую нужно целиться. И тут в 2006 году выходит публикация француза Лесне, в которой было показано, что введение особой формы амилоидных обрезков, АВ*56, вызывало у здоровых молодых крыс что-то подобное БА. Это был шок и взрыв — ну как же, впервые удалось показать причинно-следственную связь! Довольно много работ в дальнейшем было посвящено АВ*56, но они не увенчались успехом, а результаты Лесне не смогли воспроизвести другие исследователи. Тем временем в мире росло число ученых, занимающихся выявлением фальсификаций, и до Лесне дошли глаза и руки американского профессора Шрага. В общем оказалось, что основные результаты Лесне были нарисованы в буквальном смысле. АВ*56 не более реален, чем Чебурашка или генетическое оружие.
Насколько ужасны последствия? Менее ужасны, чем сама ситуация в поиске лекарства от БА. АВ*56 — лишь один из вариантов, против которых нацеливали терапевтический поиск. Да, то якобы открытие укрепило многих в мысли, что устранение амилоида из ткани мозга — главное оружие против БА, и люди с удвоенными силами и утроенными деньгами бросились работать. Это чрезвычайно обидно. Но напомню, что ни одно клиническое исследование при БА не увенчалось убедительным успехом. Ни одно. Вот это пугает по-настоящему. Впрочем, наука тем и отличается от веры или волшебства, что она не обещает сделать всё и сразу, она не всесильна в моменте.
Какая тут мораль? Такая, что наука продемонстрировала себя живым организмом, способным к самоочищению и самокритике. Наука задает самой себе вопросы, и не успокаивается, пока не найдет ответы, пускай даже неприятные — этим она отличается от лженауки, которая знает всё и сразу. Но почему этот скандал вообще стал возможен? Потому, что чванство забронзовевших руководителей, жадность, круговая порука, закрытость системы, неспособность к самокритике всегда ведут к катастрофе. И не только в нейробиологии. Открыть/Комментировать

2022-08-03 18:21:06 Открыть/Комментировать

2022-08-01 16:39:11 #взаимодействия #кардиотоксичность #QT
Желудок устроил тут на днях мне некоторые приключения, и понадобилось быстро принять домперидон (=мотилиум, мотилак и т.п.). Захожу в аптеку, покупаю, открываю, выпиваю. Сел в самолет, кручу в руках упаковку, достаю инструкцию и отчего-то вдруг решаю ее изучить, хотя вроде как препарат давно знаю. И вспоминаю: домперидон удлиняет QT. Следующая мысль: а я же параллельно пью кларитромицин, который тоже удлиняет QT. Хммм. Неудобно получилось.
Теперь пояснение-объяснение. Удлинение QT (не путать с увеличением IQ) — феномен в электрофизиологии сердца, когда интервал между зубцами Q и T на кардиограмме нарастает в сравнении с исходным вплоть до превышения нормальных значений. Чем больше этот интервал, тем выше риск спонтанного развития жизнеугрожающей аритмии типа torsade de pointes, в отечественной традиции красиво называемой пируэтной тахикардией. Удлинение QT может быть врожденным и приобретенным (заболевания сердца и эффект лекарств). Независимо от причины, последствие одно — повышение риска пируэтной тахикардии и внезапной сердечной смерти (ВСС). Сразу скажу, что даже повышение риска ВСС в 4 раза (как для домперидона) не требует ложиться в мягкое и читать молитвы, потому что сам по себе исходный риск ВСС у среднестатистического человека очень невелик. Смотрите: условно (!) риск некоего события был 0,01% в год. Увеличился в 4 раза, получилось 0,04% в год. Сравниваем 0,01% и 0,04% — ну не катастрофическая разница для отдельного человека. Однако в популяционном масштабе вполне себе серьезная.
Как тут сориентироваться врачу? Системы анализа взаимодействий больше “заточены” на фармакокинетику. Те же скандинавские базы при поиске “домперидон+кларитромицин” ничего не выдают, потому что это взаимодействие фармакодинамическое (оба лекарства удлиняют QT, получается суммация рисков). Так что скорее нужно а) иметь памятку по основным лекарствам в вашей практике, которые удлиняют QT, б) читать инструкции. Хороший источник информации — CredibleMeds (нужна бесплатная регистрация). Есть две ориентировочные отсечки: если в расшифровке ЭКГ корригированный QT выше 420 мс, то назначаем лекарства из группы риска особенно осторожно, а если 500 мс и выше, то нужно предельно критично оценить пользу и риск. Есть и дополнительные факторы риска, например женский пол и заболевания сердца.
Ну и еще мораль: врачам не рекомендуется лечить себя и близких именно из-за психологически обусловленной недооценки (реже переоценки) рисков, как в этом случае. И на старуху бывает проруха :) Открыть/Комментировать

2022-07-29 13:46:41 #витаминД #профилактика #переломы
В среду в самом NEJM вышла важнейшая публикация о витамине Д в профилактике переломов, а вчера — замечательная статья в New York Times по мотивам той публикации.
Первое, что приходит на ум врачу и даже не врачу при слове "витамин Д" — кости и их здоровье. Тут и профилактика рахита у детей, и остеопороза/переломов у взрослых. Действительно, витамин Д необходим для всасывания кальция в кишечнике, и полное его отсутствие бесспорно приводит к поражению костной ткани. И тут встаёт важнейший вопрос: а что же такое полное отсутствие, что такое дефицит, и что такое норма. Я уже не раз писал о том, что нормы концентрации витамина Д в крови дискутируются, и многие эксперты полагают, что нормы завышены, а значит завышено и число людей с дефицитом. Но я не знал деталей того, как именно эти нормы родились. В интервью NYT об этом рассказал собственно Клиффорд Розен, который много лет назад руководил рабочей группой, решавшей этот вопрос в США. Оказалось, что целевой уровень в 20 нг/мл был установлен условно, в отсутствие убедительных научных данных. Так же условно была выбрана профилактическая доза в 600-800 МЕ витамина Д. Почему эксперты "позволили себе" такое самоуправство? Дело в том, что на тот момент всем казалось очевидным, что снижение уровня витамина Д всегда приводит к повышению паратиреоидного гормона, что будет разрушать костную ткань. А раз так, то казалось важным пусть и с недостаточной научной базой, но выработать хоть какие-то рекомендации. Уже позже выяснилось, что связь витамина Д и ПТГ была вовсе не такой прямой и не настолько опасной по последствиям. Тем временем лаборатории в США выбрали даже не 20, а все 30 нг/мл как отсечку нормы и патологии. Так потихоньку формировалась концепция повального дефицита витамина Д.
При всем при этом американское научно-мединское сообщество и государство проявили себя с лучшей стороны и запустили финансируемое не индустрией, а федеральным бюджетом исследование VITAL, чтобы получить-таки ответ на вопрос о реальной пользе препаратов витамина Д. Ранее уже были опубликованы первые результаты, показавшие вместе с другими качественными исследованиями что прием витамина Д не повышает плотность костной ткани, не снижает общую смертность и кардиориск, не влияет на артриты, депрессию, инсульты, рак и и.д. В исследовании приняли участие 25000 человек среднего и старшего возраста, которые в течение 5 лет принимали либо 2000 МЕ витамина Д, либо плацебо. Важно, что часть участников исходно имели недостаточность витамина Д. Результат: прием витамина Д не снижал ни общий риск переломов, ни риск отдельных их видов, в т.ч. шейки бедра. Похоже, что даже очень небольших количеств витамина Д в крови достаточно для поддержания здоровья костей. Редакционная статья NEJM говорит четко: врачам не следует ни назначать анализы на уровень витамина Д, ни его препараты с целью продления жизни или профилактики основных тяжелых заболеваний (ИБС, рак, диабет и т.д.).
От себя добавлю, что в США в несколько видов базовых продуктов добавляется очень небольшое, но обязательное количество витамина Д, поэтому реальный дефицит его у населения чрезвычайно редок. В РФ ситуация иная, и доступ к солнечному свету тоже. Поэтому представляется целесообразным продолжать профилактический прием 600-800 МЕ здоровыми людьми в осенне-зимний период. Хотелось бы конечно провести исследование типа VITAL в России, но государство занято совсем другими вещами.
В заключение напомню, что прием витамина Д остаётся важным для людей с доказанным остеопорозом (+ кальций), и ещё для ряда небольших групп. Открыть/Комментировать

2022-07-28 13:26:09 #анальгин #дексаметазон #лихорадка #педиатрия
На днях коллега рассказала о том, как педиатр посоветовал её 5-летнему ребенку с температурой 39 и клиникой ротавирусной инфекции "уколоть дексаметазон, чтобы оборвать реакцию". Дай, думаю, спрошу у зала. По результатам голосования 450+ врачей в Телеграме, 90% выбрали вариант ответа “Оборвать надо не реакцию, а руки некоторым”.
Что сказать… Я понимаю, что дексаметазон очень многим полюбился во время ковида, и он, конечно, может “обрывать” проявления иммунного ответа, но в нашем арсенале всё же есть и гораздо менее агрессивные средства. Надо напрочь позабыть физиологию, чтобы “колоть” дексаметазон направо-налево, а тем более по такому ничтожному поводу маленьким детям. Волна истеричного желания и истеричного же назначения дексаметазона и антикоагулянтов при каждом чихе схлынула, но некоторым это дело полюбилось. Дексаметазон — нужное и важное средство в некоторых ситуациях, но уж точно не при банальной вирусной инфекции с нетяжелым течением.
Но вопрос этот напомнил мне сначала о любимой “скорыми” литической смеси (я так пока и не понял, действительно ли она сейчас запрещена к применению). А где литическая смесь — там и анальгин, “запрещенный на западе”. И я решил прояснить ситуацию.
Действующее вещество анальгина — метамизол, которому сто лет в обед, но который с возрастом не растерял обезболивающего и жаропонижающего эффекта. Действительно, в определенный момент появились данные о тяжелом гематологическом нежелательном эффекте в виде риска агранулоцитоза. Метамизол был действительно запрещен в ряде развитых стран, например в США, Канаде, Франции, Великобритании, Австралии. Однако другие не менее развитые страны (Австрия, Германия, Финляндия и прочие) продолжают его применять, и вполне активно. Плюс метамизола в том, что его механизм действия отличен от других ненаркотических обезболивающих, например парацетамола и НПВС, а значит он может применяться в составе комбинированной терапии для усиления обезболивающего эффекта без суммации токсичности. Многочисленные же повторные исследования его токсичности показали весьма низкие (хотя и реальные) риски агранулоцитоза. Мне очень понравился документ нидерландского регулятора, в котором ясно и четко резюмируется: риск агранулоцитоза и других тяжелых НЭ действительно есть, но он очень невелик, его альтернативы тоже имеют свои риски, при этом метамизол обладает доказанной эффективностью, и должен быть доступен для клинического применения (по рецепту).
На сегодня метамизол разрешен во многих странах (включая РФ) и для педиатрического применения, начиная с возраста 3-х месяцев. Тем не менее, совокупная оценка рисков делает парацетамол и ибупрофен препаратами первого выбора с жаропонижающей и обезболивающей целью в детской практике, особенно учитывая крайне высокую безопасность и переносимость парацетамола при использовании в рекомендованных дозах и с учетом известных факторов риска гепатотоксичности.
Буду признателен за отклики врачей в отношении своей практики в этом контексте, тема важная и интересная. Открыть/Комментировать

2022-07-26 19:40:54 Открыть/Комментировать

2022-07-21 15:25:47 #взаимодействия #специалистам #фармакология
По результатам вчерашней загадки в телеграме (и откликов на нее) я решил написать поподробнее о двух лекарственных взаимодействиях.
Лекарства из группы ингибиторов протонной помпы принимают миллионы людей, и многие врачи помнят, что самый дешевый и распространенный из них, омепразол, несет высокий риск взаимодействий. Связано это в первую очередь с высоким сродством к цитохрому CYP2C19. Типичная ситуация: пациент получает клопидогрель после инфаркта или инсульта, у него сто лет назад была то ли язва, то ли гастрит, и на всякий случай ему назначают омепразол во избежание желудочного кровотечения (нередко неоправданно). Омепразол подавляет активность CYP2C19, скорость трансформации клопидогреля в его фармакологически активный метаболит падает, и мы можем не достичь желаемого снижения риска тромбоза. А если это пациент после трансплантации, получающий такролимус, то подавление омепразолом CYP2C19 напротив, приведет к повышению его концентрации и риску нефротоксичности. Более новые ИПП (пантопразол, лансопразол) влияют на CYP2C19 существенно меньше.
Но не все знают, что для всех ИПП есть классовый фармакокинетический эффект, связанный со стойким и мощным снижением кислотности в желудке: снижается биодоступность целого ряда лекарств, например противовирусных (софосбувир, атазанавир), противогрибковых (итра- и кетоконазол), противоопухолевых (дасатиниб, эрлотиниб), и это не весь список. А раз снижается биодоступность, то снижается и экспозиция, а значит и эффективность. По американским данным, пациенты, получавшие ИПП на фоне химиотерапии ингибиторами тирозинкиназ, имели более высокий риск смерти, чем не получавшие ИПП. Это, конечно, просто групповое наблюдение, но интересное.
И еще коллега прислал вопрос “пациент получает апиксабан для снижения риска тромбоэмболии и каждые 2-3 недели химиотерапию, + в рамках пре- и постмедикации дексаметазон (от 8 до 20мг/сут). Медскейп говорит что апиксабан и дексаметазон несовместимы. Как быть?”
Я не очень люблю медскейп и драгс.ком, поскольку там нет "ручного" анализа данных по взаимодействиям перед внесением их в базу, нет ссылок на источники и нет комментариев, поэтому использую норвежские и датские национальные системы. Как можно проанализировать эту ситуацию? Из инструкции известно, что декса действительно индуцирует цитохром CYP3A4, и таким образом может снижать концентрацию апиксабана и потенциально повышать риск тромбозов. Однако, декса является слабым индуктором, а в расширенном описании (SmPC) апиксабана отдельно указано, что коррекция дозы не требуется даже для сильных индукторов. Там же дексаметазон вообще не указан в списке взаимодействий. Клинические исследования не показали явного увеличения числа тромбозов на фоне применения этой комбинации. Наконец, декса в вашем случае используется кратковременно, что тоже снижает потенциальные риски. Ну и добавлю, что в наших скандинавских базах, которые выверяются вручную и отличаются высоким качеством, поиск по апиксабану и дексаметазону вообще не показывает релевантных взаимодействий. Так что лично я не вижу оснований ни для коррекции дозы апиксабана, ни, тем более, отмены дексаметазона. В целом советую совмещать онлайн-чекеры с чтением инструкции, а лучше SmPC — там можно перепроверить и чекер, и себя. Открыть/Комментировать

2022-07-20 18:34:06 Открыть/Комментировать