Russian Biotech Channel

2021-06-15 20:10:01 ​​Можно ли на хороших данных с клинических испытаний вместо роста на 50% уронить акции на 20%? Как оказалось - запросто. Достаточно заинтересованным «экспертам» поставить под сомнение результаты, причём никаких доказательств приводить не обязательно.

Сегодня утром Sage Therapeutics опубликовал данные 3 фазы испытаний препарата zuranolone по лечению Большого депрессивного расстройства (MDD). Основная цель испытаний – статистически значимое снижение относительно плацебо по шкале HAMD-17 на 15 день лечения была достигнута. Доза 50 мг привела к снижению показателя в среднем на 14,1 балла, плацебо сработало на -12,3. Причём на 15 день разница была минимальной за весь отрезок лечения, на 3 день были лучшие результаты, на 8 и 12 разница постепенно сокращалась. По вторичной цели, снижению по шкале CGI-S, до статистической значимости на 15-ый день немного не хватило, но 3/8/12 были значимыми с большим запасом. Около 86% пациентов, на кого подействовал препарат (снижение более 50% по шкале), сохранили результат на 42 день после начала лечения, то есть через месяц после окончания терапии. По этому показателю статистической значимости нет, но он и не входил в цели испытания. Профиль побочных эффектов без сюрпризов, как на предыдущих испытаниях.

Аналитик компании Truist Joon Lee написал, что препарат не смог показать свою долгосрочную эффективность, провалившись по ключевой отметке на 42 день. Так что препарат от Axsome выглядит намного лучше. Стоит отметить, что по Axsome у этого джентльмена как раз стояла рекомендация покупать, а на Sage взгляд нейтральный.

Давайте разбираться! Zuranolone отличается от большинства современных препаратов для лечения депрессии, вся терапия ограничена 14 днями приёма с возможностью последующего применения не ранее, чем через 56 дней после окончания предыдущего, если заболевание возвращается. В параллельных испытаниях исследуется количество таких курсов в год, для дозировки в 30 мг это 2,2 терапии в год, для дозировки 50 мг данные будут ближе к концу года. Конечно же 42-ой день испытаний не является ключевой отметкой, иначе он был бы включён в цели, а испытания были бы модифицированы для улавливания этого показателя. Потребовалось бы больше пациентов, это дольше и дороже, смысла в этом нет – так как цель была другой. Конкретно эта часть должна была показать быстрый эффект терапии.

Сравнивать по этой отметке с конкурентом некорректно. Препарат AXS-05, о котором говорил господин Ли, необходимо принимать на постоянной основе, эффект от него возрастает со временем. Испытания по двум препаратам имеют различный дизайн и даже разные шкалы для измерений, но приблизительное сравнение можно провести. Базовые шкалы HAMD-17 и MADRS применялись во множестве испытаний, благодаря которым можно найти соответствие. Решение такой задачки можно найти на pubmed, где собрали данные по 31 испытаниям на 4388 пациентах, в итоге было найдено соотношение 10/20/30/40 по HAMD к 13/26/39/52 по MADRS, а процентные изменения в испытаниях вообще можно считать эквивалентными.

Сравнивать мы будем последние испытания по AXS-05 (3 фазу Comet) и недавно опубликованные данные по zuranolone c 3 фазы Shoreline. Базовый уровень тяжести больных эквивалентен после приведения разных шкал, 25,1 против 25,15. На отметке в 2 недели zuranolone вдвое обходит по эффективности конкурента. Но так как после 2 недель приём конкурента продолжается, а наша терапия окончена – рано или поздно достичь таких результатов получается и у AXS-05. По отклику равного эффекта можно достичь за 6 месяцев приёма, а по ремиссиям на 6 неделю лечения. Профиль побочных эффектов примерно одинаковый. При повторном применении препарата от Sage побочные эффекты сильно снижаются (данные по 30 мг), т.е. при сравнении в долгую препарат выигрывает. Если по необходимости повторного применения дозировка 50 мг будет на уровне 30, т.е. в среднем 2 терапии в год, то это существенно лучше постоянного приёма в течение года. Если необходим быстрый эффект zuranolone также явно лучше. Что ж, придётся подольше посидеть в акциях и дождаться восстановления справедливости.
#SAGE #AXSM Открыть/Комментировать

2021-06-08 17:30:22 ​​И всё-таки нереальное событие произошло, FDA одобрил новую терапию от Альцгеймера без доказанной эффективности. Компания обязана провести новые испытания и в случае неудачи разрешение будет отозвано. Только вот история показывает, что в такой ситуации компании могут проводить испытания и по 4-5 лет. Годовая стоимость терапии составит 56 тыс. $ + обязательный скрининг мозга из-за побочных эффектов, который не входит в страховки + услуги врачей на ежемесячные инъекции. В целом стоимость умеренная относительно других серьёзных заболеваний. По оценке института ICER справедливая стоимость для показанной эффективности колеблется в районе 2500-8300$. Институт в целом написал очень жёсткое письмо относительно одобрения и проведёт специальную встречу в июле с разбором ситуации. Препарат одобрен для всех больных Альцгеймером, хотя испытывался только на пациентах на ранней стадии. Другие амилоидные терапии на поздних стадиях, как и любые другие терапии, всегда терпели неудачу. В научном сообществе это решение FDA вызвало шок. Велико желание порассуждать в духе теории заговора и обсудить коррупцию/лоббирование в США, но лучше проанализируем правильность нашей позиции.

Мы в этой идее не участвовали, при этом даже рассматривали возможность заработка с опционной стратегией в расчёте на отказ в одобрении. Некоторые читатели продали в пятницу акции Biogen после прочтения поста, что помешало им заработать. Так что имеет смысл разобраться, не было ли это ошибкой.

Одним из финальных инструментов для принятия решения по той или иной биотех идее является вычисление математического ожидания. В дискретном случае, а у нас именно такой, математическое ожидание равно сумме произведений вероятностей и потенциалов роста/падения. Для простоты возьмём два исхода: одобрение и отказ. На самом деле одобрений может быть несколько видов: с жёсткими условиями по побочным эффектам (Blackbox warning), частичное одобрение для отдельных групп пациентов и так далее. В нашем случае было получено максимально благоприятное одобрение из теоретически возможных, то есть взяв его за основу положительного исхода – это будет довольно консервативно.

Далее самая сложная часть, так как сложно быть объективным и не подгонять цифры под свой взгляд. Исходя из исторических предпосылок вероятность одобрения была менее 1%. Оценки инвестиционного и научного сообщества близки к этим цифрам. Но откуда-то же была уверенность у менеджмента компании, что их заявка пройдёт при таких мизерных шансах, то есть этот фактор должен иметь вклад в процентовки. Я предлагаю оценить вероятности исходя из голосования экспертов на панели, 8 за и 1 против, 89% на 11%. Далее идёт оценка потенциала роста и падения. За базу для падения можно было бы взять уровни, куда падали акции после провала испытаний, но сейчас уже понятно, что компания в любом случае начала бы новые испытания и препарат полностью списывать нельзя, поэтому потенциал падения довольно маленький, около 10%. За потенциал роста возьмём максимумы, на которые выстреливали акции в течение дня, это +60%. Математическое ожидание -2,3, отрицательное, то есть игра не стоила свеч и ошибкой наши действия я назвать не могу.

Если протестировать устойчивость нашей модели, можно отметить, что для положительного показателя достаточно вероятности одобрения выше 15%, довольно близко. Так что читатель имеет полное право не согласиться. Тем не менее одну ошибку признать всё же стоит, так как была возможность поиска альтернативных источников заработка на этом событии. Отличной идеей могла стать покупка других компаний с разработками в этой области. Отказ регулятора на них никак бы не повлиял, а вот одобрение повысило бы их шансы в случае получения смешанных данных на испытаниях, такие компании могли принести вчера в районе 20% прибыли.
#BIIB Открыть/Комментировать

2021-06-04 15:57:36 ​​В ближайший понедельник FDA должен вынести решение по заявке компании Biogen на одобрение препарата aducanumab для лечения болезни Альцгеймера. С одной стороны, по всем фундаментальным параметрам это должен быть отказ с вероятностью более 99%. С другой стороны, профильные СМИ всерьёз обсуждают ходы компании после одобрения и коммерческий потенциал, а сама компания готовится к старту продаж. Давайте разбираться, что там происходит.

В 2019 году испытания были остановлены независимым мониторинговым комитетом по причине недостаточной промежуточной эффективности, то есть шансов на итоговый успех не было. Но затем компания провела анализ имеющихся данных и решила подать заявку на одобрение препарата. Специальная панель экспертов при FDA рассмотрела позицию компании и анализ со стороны FDA. На основной вопрос, говорят ли данные 3 фаз об эффективности препарата против болезни, из 11 экспертов: 8 «Нет», 1 «Да» и 2 «Неочевидно». По приложенным данным с 1 фазы ни один эксперт не поддержал полезность их включения для принятия решения. По вопросу, наблюдается ли фармакодинамический эффект на развитие болезни, уже 5 экспертов проголосовали «Да» и 6 «Неочевидно». FDA не всегда следует рекомендациям панели экспертов, но здесь случай абсолютно уникальный. Испытания провалились, панель против, медицинское сообщество против, страховщики против и только менеджмент верит в свои шансы.

3 фаза испытаний состояла из двух параллельных частей с одинаковым дизайном и количеством испытуемых, применялись 2 дозировки (низкая и высокая). Важно отметить, что речь идёт о ранних этапах болезни Альцгеймера и основная цель – замедление её развития по шкале CDR-SB по отношению к плацебо. В итоге в первой части испытаний был отмечен небольшой положительный эффект в низкой дозировке по основной цели, но без статистической значимости. Высокая дозировка показала результат хуже, чем у плацебо. При этом во второй части испытаний наблюдался схожий эффект в низкой дозировке, но высокая показала статистически значимое замедление развития болезни и признаки дозозависимого эффекта. Результат странный, одна часть – успех, другая часть – провал. Собственно, на этом и строится вся позиция компании, которая обосновывает правильность второй части и ищет недостатки в первой. Отмечается, что выход на максимальную дозировку в 1 части проводился дольше, не были равномерно распределены пациенты с быстрой прогрессией болезни.

Эти доводы опровергают или ставят под сомнение эксперты из FDA. Исключение пациентов с быстрой прогрессией из первой части всё равно не сделало бы испытания успешными. Сравнение внутри группы с более высокой средней дозировкой не показывает дозозависимого эффекта. При этом механизм работы препарата, который действительно успешно справляется с выводом амилоидных бляшек из мозга, приводит к специфическому побочному эффекту, который необходимо отслеживать через специальный скрининг, что приводит к «расслеплению» этих пациентов. В успешной части испытаний 35% пациентов на высокой дозе можно отнести к этой группе, то есть по ним врачи и пациенты уже могли знать, что принимают препарат, а не плацебо, что могло исказить результаты. Также важно отметить, что остановка испытаний внесла существенные изменения на финальные цифры, а компания применяет моделирование для оценки финальных цифр.

FDA крайне редко принимает от компаний «модифицированный анализ» данных по испытаниям. Обычное дело – запросить новые испытания с учётом тех особенностей, которые компаниям показались определяющими в неудаче испытаний. Тем не менее были и исключения в виде препарата Exondys 51 от Sarepta, который вообще не показал эффективности по базовой цели в испытаниях, но был одобрен для редкого заболевания. Отсюда и надежда на одобрение, так как по болезни Альцгеймера нет ни одного действительно эффективного препарата, и любая надежда для пациентов будет не лишней. Но я предлагаю посмотреть на «успешную» высокую дозировку по второй части испытаний и вам станет понятно, стоит ли этот препарат такой шумихи.
#BIIB #SRPT Открыть/Комментировать

2021-03-22 17:00:05 ​​На прошедшей неделе Novartis раскрыл свежие real-world данные по применению генной терапии Zolgensma для лечения детей со спинальной мышечной атрофией. Это тот самый препарат за 2 млн. $, о котором мы уже не раз писали. Событие прошло незамеченным, хотя, на мой взгляд, это крайне важно и интересно. Ведь Zolgensma - первая одобренная генная терапия от смертельного заболевания. На данный момент уже более 1000 детей получили укол, есть данные по наблюдению в 5+ лет. Напомню, с SMA1 дети не доживают до 2 лет.

К терапии есть множество вопросов. Один из основных - как долго препарат будет работать. Нужно ли будет делать дополнительные уколы, помогут ли они. Насколько полноценной будет жизнь таких пациентов.

Самый важный вывод из новых данных - лечение нужно начинать как можно раньше. В этом случае дети развиваются в рамках нормы для здоровых детей. При лечении в возрасте более 6 месяцев также происходят существенные и устойчивые улучшения. Конечно не у всех результаты одинаковые. Из 14 детей в 3 фазе SPR1NT (средний возраст 15,6 месяцев на дату отсечки) 11 достигли основной цели, т.е. могут сидеть самостоятельно более 30 секунд, 10 из них в рамках нормы ВОЗ для своего возраста. Из них 5 могут стоять без поддержки, 4 могут ходить. При этом по последним двум показателям большинство ещё укладывается в нормы, если достигнут отметки позже.

Дети с 1 фазы испытаний проходят долгосрочный скрининг, на дату отсечки все живы, возраст 4,7-6,1 лет, ухудшений нет. Среднее время после терапии 5 лет. Именно такой срок давали некоторые учёные эффекту от терапии, так что далее каждый новый год будет улучшать ожидания.

Что касается диагностики, в последнее время диагноз поставлен 28 малышам на стадии беременности или постродовом скрининге, 56 уже после появления симптомов. Первые получили лечение в среднем в 1,7 месяца, вторые в 4,4. Вторая группа чаще прибегала не только к генной терапии (71%), в первой только 29%. По пациентам, кому измерялись показатели по CHOP INTEND, 89% из первой группы получили статистически значимое улучшение и 68% из второй. Это к вопросу о важности каждого месяца для начала лечения и соответственно проведения полного спектра тестов для новорождённых.

Пока что ответы на поставленные в начале поста вопросы выглядят обнадёживающе, а дальше будем наблюдать.
#NVS Открыть/Комментировать

2021-03-08 10:01:03 ​​Профессиональные парашютисты говорят, что 1000-ый прыжок уже не вызывает тех ощущений, что раньше. А что же с коррекциями на фондовом рынке, вырабатывают ли устойчивость профессиональные управляющие?

И то и то для нашего организма является стрессом. В определении Г. Селье: «Стресс – состояние нарушенного гомеостаза, вызывающее физиологический и поведенческий адаптивный ответ». Если перевести на язык физиков – вывод системы из равновесия. Далее наше тело задействует свои ресурсы для реакции, при этом ресурсы у нас не бесконечные и от силы действующего фактора зависит справимся ли мы с задачей. Небольшая встряска нас мобилизует и добавляет сил и концентрации, а от сильного шока можно встать в ступор. При этом стресс может иметь как положительную (Эустресс), так и отрицательную (Дистресс) форму, но всё равно главной будет именно интенсивность. Да, от слишком большого счастья тоже может «прихватить» сердце.

И так, главное слово в определении стресса – адаптация. Если первый прыжок с парашютом действительно может быть сверхстрессом, то к последующим организм уже адаптируется. Продолжать поддерживать уровень адреналина можно за счёт внесения изменений в сложность прыжков, но и тут потенциал ограничен. С фондовым рынком всё немного иначе, чаще всего каждая новая коррекция имеет уникальное «почему». Nasdaq Biotechnology и Nasdaq Composite к прошедшей пятнице теряли примерно 15% и 10% с максимумов этого года, причиной стали опасения роста инфляции. До этого была пандемия, до этого инверсия кривой и ожидание рецессии, до этого торговая война с Китаем, до этого рост ставок и сворачивание стимулов, ещё раньше долговой кризис в Европе, ипотечный пузырь в США, пузырь доткомов и так до Великой депрессии и глубже в историю. Каждый раз что-то новое, неизвестное, с непредсказуемым итогом. Адаптироваться не получится. Теперь вопрос в том, насколько сильный это стресс, может быть он небольшой и наоборот мобилизует организм? Профессионалы управляют портфелями на миллионы и миллиарды долларов, пенсионными накоплениями и средствами влиятельных людей, цена ошибки очень высока. Отсюда возникает риск принятия неверных решений.

Прежде чем обозначить решение проблемы, вспомним один из паттернов поведения на рынке. Во время пандемии на рынок вышло рекордное количество новичков, все хотели купить дешёвые акции на большой распродаже, так как пандемия штука понятная и она когда-нибудь закончится. А вот ближе к концу года уже большинство опасалось входить в рынок на исторических максимумах, в таких случаях люди говорят себе: «зайду на коррекции». Сам по себе такой подход статистически не работает, обычно человек пропускает ещё много роста, и долгожданная коррекция не опускается даже до тех уровней, где он мог зайти первоначально. Но проблема даже не в этом, а в том, что во время коррекции человек испытывает стресс, информационное пространство сильно давит и он впадает в ступор. Итог: человек не закупился на той самой коррекции, которую он ждал.

На самом деле выход из ситуации простой – нужна заранее продуманная стратегия и её надо придерживаться. В нашей стратегии на 2021 чёрным по белому было написано, что мы будем выкупать все просадки, при этом волатильность может быть довольно высокой. Так что, несмотря на стресс и неопределённость, к началу разворота рынка в прошедшую пятницу я уже хорошо закупился в фонде.

Из написанного выше вытекает ещё одна проблема. Фондовый рынок может сильно тратить ваши адаптационные ресурсы. Именно поэтому сейчас в норму вошло определение риск-профиля инвестора перед допуском к рынку. Если ресурсов мало – лучше выбирать консервативные инструменты или доверять управление профессионалам. Последние в свою очередь также выгорают и травмируются как профессиональные спортсмены, так что, если хотите податься в нашу сферу – хорошенько обдумайте это решение.
#Рынок Открыть/Комментировать

2021-02-19 14:31:16 ​​Думаю ни для кого не секрет, что многие наркотические вещества изначально появились в медицине: кокаин применялся как обезболивающее, героином лечили кашель, барбитуратами успокаивали детей, а опиум вообще универсальная палочка-выручалочка. Конечно же, по мере выявления всех побочных эффектов препараты попадали под запрет или строгий контроль (опиоидные обезболивающие). А вот обратный путь от наркотика до лекарства встречается крайне редко. Именно про такой интересный кейс мне недавно поведали коллеги.

Одной из главных проблем для человечества в последнее время стали заболевания психики, в том числе депрессии. Широко применяются различные виды психотерапии и фармакологическая поддержка в виде антидепрессантов и седативных препаратов. Тем не менее остаётся большой процент пациентов с устойчивой формой заболевания, кому не помогают текущие стандарты лечения. Вышедшая на IPO в сентябре 2020 Compass Pathways предложила крайне оригинальный подход к лечению терапевтически резистентной депрессии. Комбинированное применение псилоцибина (компонент глюциногенных грибов) и параллельной сессии с терапевтом. Уже на середине поста я обнаружил, что про это подробно написал Форбс в статье "Грибы для Питера Тиля" в январе 2020, но у нас немного другой фокус, мы разберём компанию с точки зрения инвестиций и клинических испытаний.

С IPO акции компании выросли на 180%, рыночная капитализация составляет 1,7 млрд. $. Для сравнения: компания из нашего портфеля Sage Therapeutics с основной ставкой по той же индикации оценена в 4,5 млрд. $. Только у SAGE 2 млрд. $ на счетах против 150 млн. $ у CMPS, много 3 фаз испытаний с данными в этом году против 2 фазы без сравнения с плацебо/стандартом лечения, а также крупный партнер в лице Biogen против нескольких университетов. Обе компании, как минимум, уже недёшевы, но потенциал роста ещё есть.

Что касается клинических испытаний, на мой взгляд, специалисты пока смотрят не в ту сторону. Конечно же в первую очередь всех интересует эффективность, по предыдущим небольшим испытаниям она однозначно высокая. Но без сравнения с плацебо невозможно отделить долю эффекта от длительных сессий с терапевтом (8 часов) и самого действующего вещества. Так что успех более масштабной 2 фазы по эффективности вряд ли будет отличаться от предыдущих. Если вспомним примеры из начала поста, там также не было вопросов к эффективности, кокаин действительно работает анестетиком, только вот побочка перевешивает. И это моё основное опасение: каким будет профиль побочных эффектов как в плане влияния на психику (известны случаи необратимых повреждений), так и вероятность появления наркотической зависимости? Если первый риск может всплыть в испытаниях, то второй так не проверить. Подавляющее большинство героиновых наркоманов в США подсели на этот наркотик после прохождения лечения опиоидными обезболивающими. Не случится ли такое же после "грибов"? Тема в американском обществе очень горячая и оказывает большое влияние на решения FDA. Так что даже в случае успеха всех испытаний путь на рынок будет непростым.
#CMPS #SAGE Открыть/Комментировать

2021-02-05 16:29:35 ​​Никак не пишется пост с итогами 2020 года, хотя уже февраль и пора писать про события 2021. Например, во вторник я получил финальную часть вакцины, что совпало с публикацией данных по испытаниям в The Lancet. Так что и на себе проверил и международное сообщество признало. Небольшой лайфхак: возьмите один день отдыха после прививки (у меня выросла температура до 38,8 из-за поездки в офис) и не записывайтесь на последний час приёма в поликлиники (если не придёт 1 из 5 записавшихся, а на столько человек рассчитана одна ампула, вакцину не получат все, придется идти в другой день).

Несмотря на очень насыщенный на уникальные события год, для фонда Биотехнологии он был самым рутинным с показателями на уровне средних исторических значений для этой стратегии. Доходность составила 25,5% в долларах (50,7% в рублях), конкурента от Сбербанка обогнали на 3,4% в $. В этом году добавился ещё один игрок в лице Тинькофф, будет интереснее соревноваться. Процент успешности идей в доходной части составил 83%, тоже на уровне исторических результатов. Количество пайщиков уже превышает количество подписчиков на канале, возможно, вы все уже среди них, а если нет - скачиваем приложение МТС Инвестиции и пробуем стать инвестором на 100 р. Ваше благосостояние не улучшит, фонду также ничего не даст, зато получите опыт и сделаете первый шаг в формировании капитала и подкинете работы нашему бэк-офису.

Лучшим описанием этого года служит уже ставшее мемом интервью российского спортсмена: "У нас была тактика и мы её придерживались". Коронавирус - мощное событие, дополнительные возможности для заработка, но нам крайне важно было показать как работает наша стратегия, так как это первый полный год для ПИФа (создан 2 августа 2019). Так что пока рынок рос на вакцинах и коктейлях из антител, мы росли на синдроме Альпорта, болезни Берже, прогрессирующем семейном внутрипечёночном холестазе, антидоту к ингибиторам фактора Ха и многим другим вещам, про которые знают только специализированные специалисты. Пандемия пройдёт, мы продолжим зарабатывать и хотим, чтобы наши пайщики были с нами надолго, а не проездом. У нас стратегия долгосрочная, оптимальный срок инвестиций как минимум несколько лет, так что желающие по-быстрому сыграть на тренде не наш профиль.

Любопытно, но если перечитаете посты начала 2020 года про коронавирус, все абсолютно мимо. Так что хорошо, что я занимаюсь инвестициями, а не эпидемиологией!
#ПИФ #Биотехнологии Открыть/Комментировать