В ближайший понедельник FDA должен вынести решение по заявке | Russian Biotech Channel
В ближайший понедельник FDA должен вынести решение по заявке компании Biogen на одобрение препарата aducanumab для лечения болезни Альцгеймера. С одной стороны, по всем фундаментальным параметрам это должен быть отказ с вероятностью более 99%. С другой стороны, профильные СМИ всерьёз обсуждают ходы компании после одобрения и коммерческий потенциал, а сама компания готовится к старту продаж. Давайте разбираться, что там происходит.
В 2019 году испытания были остановлены независимым мониторинговым комитетом по причине недостаточной промежуточной эффективности, то есть шансов на итоговый успех не было. Но затем компания провела анализ имеющихся данных и решила подать заявку на одобрение препарата. Специальная панель экспертов при FDA рассмотрела позицию компании и анализ со стороны FDA. На основной вопрос, говорят ли данные 3 фаз об эффективности препарата против болезни, из 11 экспертов: 8 «Нет», 1 «Да» и 2 «Неочевидно». По приложенным данным с 1 фазы ни один эксперт не поддержал полезность их включения для принятия решения. По вопросу, наблюдается ли фармакодинамический эффект на развитие болезни, уже 5 экспертов проголосовали «Да» и 6 «Неочевидно». FDA не всегда следует рекомендациям панели экспертов, но здесь случай абсолютно уникальный. Испытания провалились, панель против, медицинское сообщество против, страховщики против и только менеджмент верит в свои шансы.
3 фаза испытаний состояла из двух параллельных частей с одинаковым дизайном и количеством испытуемых, применялись 2 дозировки (низкая и высокая). Важно отметить, что речь идёт о ранних этапах болезни Альцгеймера и основная цель – замедление её развития по шкале CDR-SB по отношению к плацебо. В итоге в первой части испытаний был отмечен небольшой положительный эффект в низкой дозировке по основной цели, но без статистической значимости. Высокая дозировка показала результат хуже, чем у плацебо. При этом во второй части испытаний наблюдался схожий эффект в низкой дозировке, но высокая показала статистически значимое замедление развития болезни и признаки дозозависимого эффекта. Результат странный, одна часть – успех, другая часть – провал. Собственно, на этом и строится вся позиция компании, которая обосновывает правильность второй части и ищет недостатки в первой. Отмечается, что выход на максимальную дозировку в 1 части проводился дольше, не были равномерно распределены пациенты с быстрой прогрессией болезни.
Эти доводы опровергают или ставят под сомнение эксперты из FDA. Исключение пациентов с быстрой прогрессией из первой части всё равно не сделало бы испытания успешными. Сравнение внутри группы с более высокой средней дозировкой не показывает дозозависимого эффекта. При этом механизм работы препарата, который действительно успешно справляется с выводом амилоидных бляшек из мозга, приводит к специфическому побочному эффекту, который необходимо отслеживать через специальный скрининг, что приводит к «расслеплению» этих пациентов. В успешной части испытаний 35% пациентов на высокой дозе можно отнести к этой группе, то есть по ним врачи и пациенты уже могли знать, что принимают препарат, а не плацебо, что могло исказить результаты. Также важно отметить, что остановка испытаний внесла существенные изменения на финальные цифры, а компания применяет моделирование для оценки финальных цифр.
FDA крайне редко принимает от компаний «модифицированный анализ» данных по испытаниям. Обычное дело – запросить новые испытания с учётом тех особенностей, которые компаниям показались определяющими в неудаче испытаний. Тем не менее были и исключения в виде препарата Exondys 51 от Sarepta, который вообще не показал эффективности по базовой цели в испытаниях, но был одобрен для редкого заболевания. Отсюда и надежда на одобрение, так как по болезни Альцгеймера нет ни одного действительно эффективного препарата, и любая надежда для пациентов будет не лишней. Но я предлагаю посмотреть на «успешную» высокую дозировку по второй части испытаний и вам станет понятно, стоит ли этот препарат такой шумихи.
#BIIB #SRPT
