Безвольные каменщики

2021-05-05 13:40:45 Если гонка вооружений затянется, есть шанс, что многократно мутировавший вирус рано или поздно станет нежизеспособным или слабопатогенным, так как слишком сильно изменит важные участки, необходимые для выживания. Такой сценарий называют error catastrophe, то есть катастрофа, произошедшая из-за ошибок.

Намеренное доведение вируса до error catastrophe активно используется в лабораториях, и на этом принципе некоторые из разрабатываемых противовирусных препаратов. Однако эксперименты показывают, что многие вирусы более устойчивы к error catastrophe, чем предсказывают модели. Причиной повышенной устойчивости, как минимум, в некоторых случаях является именно рекомбинация: обмениваясь кусками генома с немутировавшими или по-другому мутировавшими вариантами, патогены возвращают себе жизнеспособность. Это было напрямую показано [2] в опытах с полиовирусом, который очень любит мутировать. Ученые добавляли к культуре вируса препарат рибавирин, который заставлял вирус мутировать еще чаще, добиваясь error catastrophe. В одном из экспериментов исследователи сначала изменили полимеразу полиовируса, внеся в нее мутацию, лишавшую фермент способности к рекомбинации, а потом добавили рибавирин. И оказалось, что без рекомбинации вирус в присутствии препарата вымирал практически мгновенно.

По сходному механизму рекомбинация может помогать выживать и коронавирусам – не говоря уже о ее участии в создании новых штаммов. А учитывая, что изрядная часть мира по-прежнему не имеет стойкого вакцинного иммунитета к SARS-CoV-2, у нас есть хорошая возможность пронаблюдать за действием рекомбинации в режиме реального времени. Так что отдавайте детей в вирусологи, им явно будет, чем заняться. Открыть/Комментировать

2021-05-05 13:40:45 На сайте virological.org вышла интересная заметка [1] – препринтом это назвать сложно, скорее, описание эксперимента, сопровожденное небольшим анализом, – из которой можно косвенно сделать некоторые выводы относительно происхождения SARS-CoV-2. А именно, что наш коронавирус легко мог появиться в дикой природе путем рекомбинации, то есть обмена кусками РНК с другими коронавирусами. Если вы следили за бурными дискуссиями о происхождении SARS-CoV-2, то, возможно, помните, что сторонники теории об искусственном выведении вируса в лаборатории часто приводят аргумент, что рекомбинация для коронавирусов нехарактерна. Новый эксперимент дает еще одно доказательство, что это не так.

Вообще говоря, тот факт, что коронавирусы любят обмениваться кусками своего генома с соседями – не новость. Более того, склонность к рекомбинации заложена, так сказать, в их природе. Обмен фрагментами ДНК или РНК происходит при размножении живых или квазиживых организмов вроде вирусов, когда фермент, копирующий геном, соскальзывает с той нити ДНК или РНК, на которой он сидел и перескакивает на какую-нибудь другую подвернувшуюся нить. Ферменты, отвечающие за копирование коронавирусных геномов, соскальзывают особенно часто, так как гены этой группы вирусов (не только их, но их в том числе) расположены в геноме не один за одним, а внахлест. И для того чтобы прочитать их все, ферменту обязательно нужно проскальзывать. Чтобы облегчить этот процесс, в последовательности коронавирусных геномов имеются специальные участки, дойдя до которых, полимераза (именно она занимается копированием) с высокой вероятностью ошибается и перескакивает на другое место. Обычно это другое место находится на той же нити РНК, просто на некотором расстоянии. Но если рядом окажется другая нить РНК – скажем, от другого коронавируса, который тоже заразил эту клетку – полимераза может перескочить на нее. В результате часть новосинтезированного генома окажется от исходного вируса, а часть – от случайного соседа.

Именно такие составные геномы обнаружили авторы заметки на virological.org, когда расшифровали последовательности РНК коронавирусов, выделенных из организмов нескольких британских заболевших. Гибриды в основном состояли из кусков В 1.1.7, так называемого британского штамма, склеенных с фрагментами других вирусных вариантов, бродивших по Англии до появления В 1.1.7 (после того, как он там появился, буквально за несколько месяцев никаких других вариантов не осталось –быстрее распространяющийся британец всех вытеснил). Образцы, с которыми работали ученые, были получены с октября 2020 по январь 2021, в самый пик последней волны коронавирусной инфекции в Британии. Вероятно, в сегодняшних образцах таких гибридных вирусов будет меньше: во-первых, благодаря карантинным мерам и вакцинации в Англии существенно снизилась заболеваемость, а значит, вероятность встречи двух разных коронавирусов у одного пациента не так высока, а во-вторых, заметить рекомбинацию сейчас будет невозможно, так как В 1.1.7 за неимением других вариантов будет обмениваться кусками сам с собой. Очевидно, рекомбинацию в прямом эфире можно было бы наблюдать в Индии, где имеет место коронавирусная катастрофа, но там, ясное дело, никто в таких количествах, как в Англии, ничего не расшифровывает.

Доказательства, что SARS-CoV-2 отлично рекомбинирует, интересны не только составителям будущих учебников вирусологии. Рекомбинация – не только способ создания новых вирусных вариантов, так сказать, в чистом поле, но еще и способ поддерживать жизнеспособность в условиях, когда вирус атакуется иммунитетом. Без рекомбинации гонка вируса и иммунной системы выглядит так: иммунитет знакомится с вирусом и синтезирует антитела, которые узнают его и выводят из игры, вирус изменяется, и некоторые из появившихся мутантных вариантов хуже распознаются имеющимися антителами. Встретившись с новым вариантом, иммунитет (уже другого человека) снова создает высокоспецифичные антитела, вирус опять мутирует и опять случайно создает вариант, устойчивый уже к этим антителам и так много-много раз. Открыть/Комментировать

2021-05-04 13:19:52 Пообщалась с ведущими "Утреннего разворота" на "Эхе Москвы" Ириной Воробьевой и Антоном Орехом по поводу катастрофы в Индии и третьей волны в России [1]. Почему в Индии бомбануло именно сейчас и почему такого ужаса нет, например, в Африке, где точно так же никто не соблюдает меры предосторожности? Началась ли в России третья волна коронавируса и не опасно ли прививаться, учитывая, что у некоторых вакцин обнаружились побочные эффекты? Обо всем этом и не только в видео.

Ссылки:

[1] -

Открыть/Комментировать

2021-04-30 12:50:41 Впрочем, важно отметить, что сами гамалейцы утверждают – и в кусочках документов, которые видны на видео с заседания бразильского регулятора это подтверждается – что доля реплицирующегося вируса соответствует нормам FDA. В этом случае никаких дополнительных проверок не нужно (впрочем, вопрос, какие нормы у бразильцев, возможно, у них все более строго). Вероятно, в полной версии документов это разъясняется, но их нигде в открытом доступе нет. Поэтому пока все гадают, что же точно не понравилось бразильскому регулятору.

Некоторое количество размножающихся аденовирусов – это не что-то суперопасное. Во-первых, аденовирусы сами по себе нестрашные вирусы, они вызывают простуду, а не лихорадку Эбола. Причем в случае вакцины даже это невозможно, так как вирусы оказываются в плече, а не в клетках верхних дыхательных путей, к размножению в которых они приспособлены. В кровоток попадают лишь отдельные частицы, которые быстро нейтрализуются иммунной системой. Но да, реакция на прививку может быть более выраженной. Для здоровых людей это не опасно – наоборот, будет более крепкий иммунитет к аденовирусам (ха-ха), но вот для людей с различными иммунодефицитами лишние живые вирусы, конечно, не нужны.
То есть вакцина с размножающимися вирусами должна проходить другие проверки, отдельные клинические испытания для потенциально уязвимых групп итд, чего в случае «Спутника» нет. Зато есть вопросы к контролю на производстве. Это все и смутило бразильского регулятора – хотя, повторюсь, пока неясно, какие именно у них претензии. В документах количество реплицирующегося вируса не превышает установленных норм.

Но даже если допустить обоснованность сомнений, в нынешней ситуации по-прежнему вакцинация даже вакциной с небольшим количеством реплицирующихся аденовирусов является несомненным благом – особенно учитывая новые штаммы, какой-нибудь из которых вполне может оказаться более патогенным. И судорожные действия государств, одни из которых то запрещают какие-то вакцины, то опять разрешают, а другие намекают в официальных твиттерах, что вакцины конкурентов опасны (см. твиттер «Спутника»), что, разумеется, не так, грозят многократно увеличить и без того колоссальные потери от эпидемии. Потому что огромное количество народу не готово разбираться в биологических деталях и тонкостях политической игры, они считывают во всем этом только один месседж: вакцины опасны. И не прививаются, оставляя вирусу простор для мутаций размером в несколько миллионов человек. Открыть/Комментировать

2021-04-30 12:50:41 UPD Поменяла немного пост в той части, где про "Спутник". Там все несколько более запутанно по части того, а какие именно претензии у бразильцев и насколько они обоснованы.

В последние недели совершенно нет времени, какое-то безумное количество лекций, даже в Москву успела слетать еще раз. При этом вокруг коронавируса происходит масса всего интересного. Попробую наверстать. Сегодня коротко об Индии и скандале со «Спутником» в Бразилии.
Катастрофа в Индии. По 300 тысяч новых случаев в день, при этом доля положительных тестов составляет 18%. Это означает, что в реальности заболевших гораздо больше, просто в стране мало тестируют. При невысокой заболеваемости процент положительных тестов колеблется около единиц процентов. 18% или, как было в некоторых странах Латинской Америки, под 50%, при общем относительно небольшом числе тестов означают, что проверяют, главным образом, симптомных, из которых, очевидно, огромный процент положительных. За невероятный рост в последние недели, похоже, ответственен новый вариант В 1.617 – мы помним, что очень похожая картина внезапного роста после затишья наблюдалась в Англии, когда там начал распространяться штамм В 1.1.7, и в бразильском Манаусе, где народился штамм Р.1.
В 1.617 называют двойным мутантом, но это неверно, потому что, как и у всех остальных новых вариантов, мутаций, которые отличают его от других, примерно полтора десятка. Просто две мутации в спайк-белке вызывают у ученых особые подозрения. Одна из них в том же месте, что и знаменитая мутация ухода Е484К, которая есть у бразильского и южноафриканского штаммов. Она позволяет им избегать некоторых антител. Вторая мутация L452R тоже знакома ученым, она есть у калифорнийского штамма и, возможно, благодаря ей он распространяется быстрее. Действительно ли эти или другие мутации изменили свойства индийского варианта – пока вопрос открытый, хороших исследований пока не выходило, но скоро, конечно, выйдут. Однако, повторюсь, это подозрительно похоже на то, что уже бывало, так что вероятность новых свойств немаленькая.

Если В 1.617, действительно, окажется более заразным и способным уходить от иммунитета, он может начать распространяться по миру (вопрос, конечно, кто кого сборет, пока британский штамм с его повышенной заразностью уделывает всех, особенно в непривитых популяциях). По-хорошему, надо перекрыть все сообщение с Индией, но многие страны не торопятся это делать, так как в Индии расположена масса производств крупнейших компаний, и изоляция страны ударит по экономикам западных стран. Ко всему прочему, в Индии производятся компоненты, необходимые для создания вакцин. Так что о полной блокировке речь не идет в принципе. Это, кстати, интересная проблема: развитые страны перенесли свои производства в бедные государства с дешевой рабочей силой, но такие государства, как мы видим, оказываются крайне неустойчивыми в случае кризисов и вот теперь работают как поставщик потенциально опасных вирусов в благополучные державы.

Скандал вокруг «Спутника». Бразильский регулятор запретил распространять в стране вакцину, произведенную в России, так как в ней содержится неприемлемо много реплицирующегося (то есть способного размножаться) аденовируса. В идеальном мире в «Спутнике» все аденовирусы должны быть нереплицирующимися, так как у них удалены гены, ответственные за этот процесс. Однако в редких случаях аденовирусы могут вернуть себе эту способность, позаимствовав необходимые генные фрагменты из клеток, в которых их наращивают для создания вакцин. Это очень редкое событие, но, учитывая объемы производства, очевидно, что оно иногда происходит просто по законам больших чисел. Это известно, и для этого все партии вакцин проходят специальный контроль. Видимо, в случае «Спутника» он оказался не слишком жестким. Учитывая, скажем так, неотработанную технологию переноса производства из маленьких лабораторных установок в институте Гамалеи на огромные промышленные реакторы, это вполне вероятно. Открыть/Комментировать

2021-04-23 10:58:21 Ссылки:

[1] - https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/L21-0104
[2] - https://www.pravmir.ru/v-ozhidanii-virusa-kak-lechitsya-ot-kovida-beremennym-i-mozhno-li-peredat-ego-rebenku/
[3] - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027726/
[4] - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4152293/ Открыть/Комментировать

2021-04-23 10:58:00 Ну и чтобы два раза не вставать, в подвале упомяну о популярной доморощенной схеме предотвращать «ужасные» побочные эффекты от любых прививок, а именно схему «сначала закормить человека парацетамолом или ибупрофеном, а потом вколоть прививку». Тревожные мамы, использующие такой подход, даже если у детей отродясь не было никакой реакции, уверены, что хакнули систему, но на деле они оказывают кровиночкам медвежью услугу. В большом количестве работ показано, что, хотя парацетамол или ибупрофен действительно снижают частоту температуры после прививки, еще они снижают – и довольно существенно – выраженность иммунного ответа [3], [4]. Другими словами, защита ребенка от инфекций оказывается не полной. Это не относится к использованию этих препаратов для того, чтобы сбить уже возникшую температуру – но, опять же, не надо давать жаропонижающие, если на градуснике 37,2 и ребенок чувствует себя бодро. Да даже если 38,2 или больше и ребенок бодр – не надо. В подъеме температуры после прививки нет ничего страшного – да-да, в том числе и ужасные фебрильные судороги, которые иногда могут возникать у детей при высокой температуре, не являются чем-то ужасным.

Но тут мои компетенции заканчиваются, и про безопасность температуры как таковой отсылаю вас к прекрасным педиатрам, например, Сергею Бутрию или Федору Катасонову, они много писали про это. А у Федора даже недавно вышла книга про температуру для детей и родителей. Как научный редактор этой книги прочла ее с большим интересом. И картинки там классные. Открыть/Комментировать

2021-04-23 10:58:00 В хорошем журнале Annals of Internal Medicine вышла небольшая, но обнадеживающая работа [1], посвященная аллергической реакции на прививку от коронавируса. Аргумент «У меня есть поллиноз/аллергия на шерсть/аллергия на орехи/аллергия еще на что-нибудь, поэтому я боюсь прививаться – вдруг у меня будет аллергия и на прививку, а то и вовсе анафилактический шок» – один из самых распространенных у антиваксов и просто сомневающихся. При этом наличие аллергии как таковой не обязательно повышает шансы на такую реакцию. Увеличивать вероятность могут конкретные аллергии, скажем, на яичный белок, для конкретных прививок, где он содержится – например, вакцин против гриппа. Связь между аллергиями и аутоиммунными состояниями вроде астмы и повышенной вероятностью получить анафилаксию после вакцинации не доказана. Вероятно, в каких-то отдельных случаях общие неполадки в иммунной системе человека могут увеличивать риски, но анафилаксия в целом возникает настолько редко, что статистически выявить такое увеличение рисков очень сложно. Ну и очевидно, что, раз анафилаксия так редка, а аллергиков вокруг очень много, если какое-то повышение рисков и есть, то оно ничтожно мало. Более того, людям с аллергиями и астмой, наоборот, рекомендовано, по возможности, привиться от большего числа заболеваний, так как эти заболевания могут ухудшить прогноз – раз, и протекать тяжелее на фоне астмы или аллергии – два.

Но новая работа не об этом, а о том, как быть людям, у которых таки анафилаксия или просто сильная аллергическая реакция после прививки развилась. Большинство вакцин от ковида требуют двух доз, и у людей, чей организм выдал такую реакцию, возникает дилемма, делать ли вторую прививку. Простой ответ – конечно, не делать! – как это часто бывает, оказывается далеко не лучшим. А если у человека повышенный риск заразиться ковидом – скажем, он врач, или таксист, или официант, или работник фабрики? А если он живет вместе с пожилыми или больными родственниками, которые почему-либо не привиты? А если его жена беременна, а для беременных ковид представляет куда большую опасность, чем для небеременных (я подробно писала про это [2])? Да, одна доза дает частичную защиту, но только частичную и, скорее всего, без бустера, то есть усиления второй прививкой, эта частичная защита быстро сойдет на нет.

Короче, авторы работы решили попробовать людей, у которых возникла анафилактоподобная реакция, все же привить второй раз, но не обычным способом, а вводя вакцину постепенно: сначала 0,05 мл разведенного в 10 раз препарата, потом 0,05 мл неразведенной вакцины, потом еще 0,1 мл, потом еще 0,15 мл и, наконец, последние 0,2 мл. Интервал между введениями составлял 15 минут. Протокол был опробован на двух пациентках, у которых развилась крайне сильная аллергическая реакция после первой дозы вакцины от компании Moderna. Модифицированную схему второй прививки обе женщины перенесли отлично: у одной в принципе не было никаких симптомов, у другой начался кожный зуд – типичный признак, с которого начинается системная аллергическая реакция, – но он сам по себе прошел к концу введения препарата. Анализ на антитела, проведенный через 3 и 4 недели после получения второй дозы, подтвердил, что у обеих пациенток выработался хороший иммунный ответ.

Эта работа показывает, что анафилаксия и сильная аллергическая реакция не являются противопоказанием для введения второй дозы и, вероятно, ревакцинации, и, что важнее, предлагает схему безопасного введения этой самой второй дозы. Если результаты подтвердятся на большем числе пациентов, описанный алгоритм можно будет внедрять в практику в обычных поликлиниках (исследование проводилось в специальной клинике по изучению аллергических реакций), и тогда анафилаксия окончательно перестанет быть проблемой при вакцинации. Напомню, с первичным ее проявлением обязаны уметь справляться врачи в любом прививочном кабинете, их специально обучают этому. Открыть/Комментировать

2021-04-14 17:33:21 Ссылки:

[1] - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.06.21254882v1
[2] - https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D0%BE%D1%88%D0%B8%D0%B1%D0%BA%D0%B0_%D0%B2%D1%8B%D0%B6%D0%B8%D0%B2%D1%88%D0%B5%D0%B3%D0%BE Открыть/Комментировать

2021-04-14 17:33:06 Тут на днях израильтяне выпустили исследование [1], представляющее собой отличную иллюстрацию знаменитого искажения мышления, известного как ошибка выжившего [2]. У них в стране хотя бы одной дозой вакцинировано почти все взрослое население, и ученые решили посмотреть, цепляют ли привитые вирус, и какой из вариантов прилипает к ним чаще. Результат исследования некоторые желтые газеты подали так: «Привитые вакциной от Pfizer в восемь раз чаще заражаются южноафриканским вариантом». Шок, прививки – это заговор фармкомпаний, давайте распнем Билла Гейтса и не будем вакцинироваться вообще ни от чего.

Разумеется, в действительности результаты работы говорят ровно об обратном. Потому что первое, что (в очередной раз) показали исследователи: привитые двумя дозами пфайзеровской вакцины заражаются крайне редко. Отдельные товарищи, которые ненадолго приютили у себя вирус, были выявлены исключительно методом ПЦР-тестирования. Потому что симптомов почти ни у кого из заразившихся после вакцинации не было. То есть вирус подсел на их верхние дыхательные пути, начал размножаться, но натренированная вакциной иммунная система быстро засекла вторжение и нейтрализовала нарушителя. Невооруженным, так сказать, глазом, никакой инфекции не видно, однако крайне чувствительная технология ПЦР способна засечь вирус в тот краткий миг, пока иммунная система его еще не извела.

Расшифровав геномы вирусов, которых выявили у привитых одной или двумя дозами, и у людей из контрольной группы, то есть невакцинированных, ученые обнаружили следующее. Во-первых, основную долю всех вирусов составил британский штамм, он же В 1.1.7. Это неудивительно, так как в Израиле В 1.1.7 уже давно вытеснил SARS-CoV-2 версии 2020 года – так называемый дикий тип. Однако 10,1% привитых одной дозой таки цепляли дикий тип – по сравнению с 16,2% среди тех, кто не получил ни одной прививки. Среди полностью вакцинированных дикий тип составил всего 4,7%. Распределение южноафриканского штамма выглядело совсем иначе: среди непривитых и получивших одну дозу он обнаружился у 0,4%, а у тех, кто получил две дозы – аж у 5,4%, в восемь раз чаще! Выходит, прививки приманивают как британский, так и южноафриканский штаммы?!

Нет, конечно. Просто непривитые, у которых нет защиты от вируса, цепляют все подряд. И так как в Израиле превалирует британский штамм, абсолютное большинство заболевших подхватывают его. У частично привитых уже появляются антитела, которые довольно успешно нейтрализуют вирус дикого типа. Соответственно, процент британского штамма у людей, получивших одну дозу, возрастает: он и так передается легче, а тут еще часть конкурентов дикого типа вывели из игры антитела. У полностью привитых антитела работают еще эффективней (на порядки). Но южноафриканец, который частично уходит от иммунитета, иногда способен пробиться сквозь их защиту. Именно поэтому у тех редких привитых, у которых все же обнаруживается вирус, южноафриканский штамм встречается чаще. То есть привитые не менее устойчивы к вирусу, а несопоставимо более, поэтому размножиться в верхних дыхательных путях этих людей до концентраций, обнаруживаемых ПЦР, способны только самые мощные штаммы. Так как самый мощный в плане обхода иммунной защиты у нас сейчас южноафриканский штамм, его доля у привитых резко возрастает. При этом основным все равно остается В 1.1.7, просто потому, что вокруг привитых в Израиле бродит, главным образом, он. Если бы антительной защиты не было, заболевших – неважно, с каким штаммом – было бы на порядки больше.

Однако для самих привитых южноафрикнский штамм не представляет опасности и, в худшем случае, переносится как легкая простуда. В идеальном мире, где мы бы взяли и быстро-быстро привили всех жителей Земли, так бы и произошло: у всех людей появилась бы антительная защита, так что южноафриканец вытеснил бы остальные варианты и остался с нами как безобидный вирус, вызывающий першение в горле и легкую температуру. В реальности мы привьем существенную часть людей неизвестно когда, так что шансы на победу пока выше у британца, который более заразен. Открыть/Комментировать