Анонс нового класса селективных аллостерических модуляторов ре | «Биполярный Котик» — психиатрический канал
Анонс нового класса селективных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК-А ч.2
Вышеупомянутое снижение уровня нейроактивного стероида аллопрегнанолона во всей ЦНС в течение послеродового периода или в течение последней/поздней второй половины лютеиновой фазы менструального цикла при отсутствии оплодотворения/зачатия определенно приведет к резкому эффекту отмены с растормаживанием экстрасинаптических рецепторов ГАМК-А, расположенных на глутаматергических проекциях главных нейронов в префронтальной коре и области гиппокампа. Сбои в работе этих глутаматергических проекций нейротрансмиссионной цепи в префронтальной коре или области гиппокампа, по-видимому, изменяют настроение и влияют на контроль, тем самым приводя к депрессивному или тревожному состоянию, соответственно. Существуют существенные доказательства того, что нейротрансмиттер ГАМК критически участвует в регуляции нейронной пластичности, устойчивости и нейрогенеза. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что депрессивные расстройства в значительной степени связаны с дисфункциональной потерей эффективных экстрасинаптических участков ГАМК-эргических нейротрансмиссий, ингибирующих глутаматергические главные нейроны в корковых и подкорковых нейрооксах (т.е. префронтальной коре и гиппокампе); и что эффективная антидепрессантная терапия селективным аллостерическим модулятором ГАМК-А рецептора (GASPAMA) повысит экстрасинаптические участки ГАМК-эргической нейротрансмиссионной активности, нейрогенеза и синаптической связности через эти корковые и подкорковые области. Новый класс селективных положительных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК-А (GASPAMAs) состоит из быстродействующих антидепрессантов, которые включают новые агенты, такие как брексанолон (также известный как аллопрегнаналон), зуранолон (SAGE-217 или S-812217) [8,9] и ганаксолон (CCD-1042) [5–9,15–18 ]. Было постулировано, что GASPAMA действуют через положительную аллостерическую модуляцию или селективную активацию нейроактивных стероидно-аллостерических сайтов связывания аллопреганолона, локализованных в экстрасинаптических рецепторах ГАМК-А, обнаруженных на глутаматергических главных нейронах в префронтальной коре или нейрооси гиппокампа, для опосредования антидепрессивного или анксиолитического эффекта, соответственно. Эти экстрасинаптические рецепторы ГАМК-А, содержащие особенно дельта (δ) субъединицы для сайтов связывания GASPAMA (дельта [δ]-ГАМК-А-ПАМА), проявляют наибольшую потенцацию в корковой и подкорковой областях, включающих префронтальную кору и гиппокамп (то есть ограниченную локализацию мозга), которые опосредуют их антидепрессивное и анксиолитическое действие соответственно; возможно, за счет экстрасинаптического ГАМК-А рецептор-зависимого увеличения активности когерентных нейронных цепей с усилением выхода ГАМКергического ингибирующего экстрасинаптического потенциала (ГАМКергический IESP) на глутаматергические возбуждающие главные нейроны, проецирующиеся через префронтальную кору или нейроось гиппокампа для опосредования антидепрессивного или анксиолитического эффекта, соответственно. Кроме того, GASPAMAs связываются с нейроактивными стероидностерическими сайтами связывания аллопрегнанолона экстрасинаптических рецепторов ГАМК-А с положительной модуляцией и открытием каналов проводимости хлорид-ионов, что приводит к процессу гиперполяризации/гиперпроводки мембраны, связанному с постоянным потоком аниона хлорида через экстрасинаптические рецепторы ГАМК-А, содержащие особенно дельта (δ) субъединицы для сайтов связывания ГАСПАМА (дельта [δ]−ГАМК-А-ПАМА), что приведет к ингибированию глутаматергическое возбуждение нейронов. Это вызывает ингибирующее действие на глутаматергическую нейротрансмиссионную активность и тем самым снижает вероятность возникновения/генерации потенциалов успешного действия (деполяризации)
