#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC Администрация по продук | Мета-Ф
#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC
Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.
Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.
Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.
Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.
Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.
Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.
Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.
Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.
В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.
В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.
