Задавшись вопросом, блокируют/взаимодействуют глутаримиды с ба | Zmall Pharma
Задавшись вопросом, блокируют/взаимодействуют глутаримиды с барбитуратным сайтом гамк-ар, можно вспомнить сходу про такие препараты как бемегрид и глютетимид - производные глутаримида (оба предположительно гамк-а аллостерики по барбитуратному сайту, причем если второй ПАМ, то первый НАМ). Бемегрид использовался уже как аналептик, а глютетимид - как не-барбитуратное снотворное (в СССР торговое название глютетимида было "ноксирон"). И ещё как не-барбитуратное снотворное когда-то в середине 50х использовали ещё одно глутаримидое производное - талидомид. Да, тот самый препарат, чей тератогенный эффект в то время породил беспрецедентный скандал, по сути ставший отправной точкой стремительного развития доказательной медицины, но не суть. Разбирая из отрытых источников подробности сего скандала, можно вспомнить, что один из изомеров талидомида тератогенен, и что в организме энантиомеры переходят друг в друга, так что даже "чистый" талидомид все равно опасен. Но я больше скажу: за счёт того самого лежащего в основе тератогенности эффекта (модуляция е3-лигазы цереблона - и убиквитинирования с дальнейшей отправкой на протеасомную утилизацию множества белков-мишеней, из которых и куча интерлейкинов, и ФНО-альфа, и VEGF, и белки межклеточной адгезии (ICAM и VCAM), и активатор остеокластов и резорбции костей (катепсин К), и даже топоизомераза 2) и опосредуется её основной иммуномодулирующий эффект. А тропность к барбитуратному сайту (и ФДЭ-4, но уже фталимидным фрагментом) - так, в довесок.
На основе его молекулы, кстати, как раз и начали пилить таргетные убиквитинаторы - PROTAC-и. Тут когда-то писалось про биасед-агонисты (активизирующие путь утилизации того или иного белка). Еще ранее то ли так же здесь, то ли в смолфарме писалось про разрушение поломанного тетаноспазмином синаптобревина экзогенной фосфолипазой. Так вот эта штука, PROTAC, также направлена на утилизацию протеинов, но уже протеасомами: это две сшитых молекулы, одна которая крепко связывается с целевым протеинов, а другая - с е3-лигазой, которые затем с е2 и е1 образуют протеасомный комплекс, который и утилизирует белок. И все это - малая молекула. Причём за примерами связывающихся с е3-лизазами молекул далеко ходить не надо: есть цереблон, с которым плотно связывается старый добрый талидомид. И на талидомидной химерной основе можно пилить утилизаторы белков под что угодно - вплоть до нейропсихиатрических целей. Но что не дает покоя, так это пара моментов: 1) возможно ли собрать такой PROTAC, который был бы направлен на утилизацию белков в составе бляшек при нейродегенерациях? (тот же бета-амилоид, тау-протеин, альфа-синуклеин, дефектный паркин и гентингтин и т.д.); и 2) возможно ли PROTAC-ами в потенциале заменить моноклональные антитела?
