Патбиохимия

2020-11-16 15:46:21 Негативные аллостерические модулятора а5 содержащего ГАМК-А рецептора.

В прошлом посте я рассказывал о терапевтическом потенциале ПАМов а2, а3 и а5 содержащих ГАМК-А рецепторах при шизофрении. В этом посте мы рассмотрим немного другие заболевания, при которых уместны уже НАМы а5-ГАМК-А рецептора, но для начала разберем немного этот рецептор.
а5-ГАМК-А принадлежит к одной из изоформ ГАМК-А рецептора и имеет специфическое местонахождения в мозге и роль. Его сигналинг может видоизменятся при различных болезнях, таких как шизофрения, депрессия, воспалительными процессами в ЦНС.

А5-ГАМК-А рецепторы составляют очень малую часть всех ГАМК-А рецепторов (около 5%), экспрессируются в гиппокампе, особенно в СА1 и СА3 зонах (составляют около 25% всех ГАМК-А рецепторов в гиппокампе), обонятельной луковице и в ПФК. Они могут экспресссироватся в синаптическом месте, где их располагает белок гефирин и в экстрасинаптическом пространстве с белком радиксин (белки гефирин и радиксин прикрепляются к этому рецептору и к актиновым микротрубочкам нейрона). Однако, бОльшее количество а5-ГАМК-А рецепторов находятся экстрасинаптически. Только в первые 3 недели развития этого нейронного контура а5-ГАМК-А рецепторы предпочтительно дифундируют в синаптическое пространство, далее их трафикинг смещается в сторону экстрасинпса. НАМы а5-ГАМК-А рецептора смещают это дифундирование в синаптическую зону. В СА3 зоне гиппокампа эти рецепторы экспрессируются на пирамидных нейронах, которые активируются ССТ+ (соматостатин содержащие) ГАМК интернейронами и на самих ССТ+ инетрнейронах. Пониженный сигналинг ССТ+ нейронов был замечен у больных депрессией. Для лучшего понимания как и чем можно это исправить, нужно определить какая (экстра- или синаптическая) локализация этих рецепторов нам нужна при конкретной болезни.

Генетические и фармакологические исследования показали, что а5-ГАМК-А рецепторы играют ключевую роль в формировании памяти и обучении. Мыши с пониженной экспрессией а5-ГАМК-А рецепторов показывали улучшения в пространственном обучении, гиппокампальной памяти, trace fear conditioning и повышеный LTP. Так же, у них повышался каинат-индуцированые гамма осциляции, которые нужны для формирования памяти, нейтрального кодирования пространственной информации и обучения (эти вещи «поломаны» при многих психических заболеваниях из-за «поломаных» а5-ГАМК-А рецепторов). Редукциирование а5-ГАМК-А опосредованого ингибирования может улучшать обучение и формирование памяти, скорее всего, из-за повышения активности нейронов и колебательной активнсти нейронных контуров.

НАМы этих рецепторов уже существуют, к примеру L-655,708, α5IA, Ro15-4513, MRK-016, RO4938581, и RY-80. Они не имеют проконвульсвного эффекта, как НАМы других альфа содержащих ГАМК-А рецепторов. Был так же найдет селективный антагонист а5-ГАМК-А рецептора, который давал такие же эффекты: блокирование а5-ГАМК-а опосредованого тонического тока, повышеный LTP, реверсинг скополамин-индуцированого когнитивного дефицита, повышеное сенсорное распознавание обьектов и повышеное обучение.

Статья: 1. Открыть/Комментировать

2020-11-01 14:41:45 Открыть/Комментировать

2020-11-01 14:41:28 ГАМК-А рецепторы как цель для лечения шизофрении.

Думаю, многие из вас знают о глутаматной гипотезе шизофрении. Она возникла достаточно давно и изменила взгляд на нейробиологические механизмы этой болезни. Если вкратце, то во время этого заболевания нарушается функциональность НМДА рецепторов, которые экспрессируются на кортикальных ГАМК интернейронах, содержащих парвамабулин. Дефициты в ГАМК системе у больных шизофренией были подтверждены имуногистологическими исследованиями. Их также можно заметить на ЭЭГ из-за уменьшения гамма-волн. ГАМК интернейроны недостаточно ингибируют кортикальные пирамидные глутаматные нейроны, что ведет к их гиперфункции. Далее они, к примеру, могут проектироваться в VTA, гиперактивировать мезолимбический путь дофаминовых нейронов и давать положительную симптоматику. Логично предположить, что если ГАМК интернейрон гипофункционален, то он недостаточно активирует ГАМК-А рецептор, который располагается на следующем пирамидном глутаматном нейроне. Это наталкивает на мысль, что можно каким-то образом экзогенно помогать активировать этот самый ГАМК-А рецептор и таким образом устранять гипофункциональность этого синапса. Это качественно новый механизм воздействия на "поломанные" нейронные контуры, в отличии от mGluR2 антагонистов, mGluR5 агонистов, ингибиторов глицинового транспортера и агонистов глицинового сайта, так как целью является другой синапс.

Наш организм постоянно стремится к гомеостазу, поэтому у шизофреников, в связи с выше изложенными фактами наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Повышается экспрессия а2 субъединицы и, возможно, это частично компенсирует недостаточную активацию этого рецептора. Так, удаление гена экспрессирующего а2-субъединицу в префронтальной коре вызывало симптомы, похожие на шизофрению. По такой логике, ПАМы а2 содержащих ГАМК-А рецепторов должны помогать шизофреникам, повышать гамма-волны, давать прокогнитивный и анксиолитические эффекты. Селективный ПАМ а2/а3 МК-0777 устранял когнитивный дефицит от НМДА антагонистов.

ГАМК-А рецепторы содержащие а3-субъединицу широко экспрессируются в VTA и ингибируют мезолимбическую проекцию. Удаление гена, который экспрессирует а3 субъединицу, вызывало гиперлокомоцию, подобную как от амфетамина, и она блокировалась галопередолом. МК-0777 так же активен в эти рецепторы и, возможно, это может помогать шизофреникам устранять позитивную симптоматику.

Наверное, один из самых замысловатых нейронных контуров, который "сломан" при шизофрении, — гиппокамп-прилежащее ядро-вентральный бледный шар-VTA-прилежащее ядро. Об этом хорошо расписано в этой статье и на прикрепленной ниже картинке. Суть примерно такая: гипофункциональный ГАМК интернейрон который проектируется в вентральный гиппокамп => гиперактивный глутаматный нейрон проектирующийся в прилежащее ядро => гиперактивный ГАМК нейрон проектирующийся в вентральную часть бледного шара => гипоактивный ГАМК нейрон проектирующийся в VTA, тем самым — недостаточное ингибирование дофаминовых нейронов идущих с VTA в прилежащее ядро => повышенное количество дофамина в прилежащем ядре => появление позитивной симптоматики. Вернемся к самому началу этого сложного нейронного контура. В гиппокампе экспрессируются ГАМК-А рецепторы с а5 субъединицой. Эти рецепторы недостаточно активируются ввиду недостаточной активации ГАМК-интернейронов (из-за гипофункции НМДА рецептора). По такой логике, селективные ПАМы а5 содержащих ГАМК-А рецепторов могут возобновлять нормальную работу этого нейронного контура. И это действительно работает.

Таким образом, для эффективного лечения шизофрении хочется увидить мультиспецифические ПАМы ГАМК-А рецептора, активные в а2, а3 и а5 содержащие ГАМК-А рецепторы. а2 и возможно а5 ПАМы будут улучшать негативную симптоматику, а а3 и а5 ПАМы — позитивную, уменьшая гиперактивность мезолимбической проекции. При этом, активность в а1 нежелательна, так как вызывает седацию и имеет положительные подкрепляющие эффекты.

Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128018293000173 Открыть/Комментировать

2020-10-24 10:21:01 Утри слезу, мой друг канальный: некоторые механизмы действия антидепрессантов ассоциировали с бо́льшим риском возврата депрессии

Часто мы говорим о гомеостазе, о толерантности, о тахифлаксисе, о равновесии Силы, в конце концов. Возможно, это окажется верным и при фармакологическом лечении депрессии *крик дистимии*

Исследователи разделили антидепрессанты по когортам "воздействия" (вмешательства, таксказатб) на моноаминергические системы (серотонин, дофамин, норадреналин - в общем, всё то, что в новостях кличут "молекулами счастья, внимания, энергии" и подобным) - чем больше примерное увеличение уровня в мозге, тем больше был процентный индекс p5HT, pDA, pNE соответственно

Выводы оказались не особо радостными (трам-пам, музыка Рен-ТВ, заставка с рептилоидами бета-амилоидами): средняя частота прекращения курса лечения для всех классов препаратов - 51.2% (от 46.5 у ТЦА до 51.6 у ИМАО; у плацебо аж 65.4%), средняя частота возврата депрессии - 42.1% (от 42 у СИОЗСиН, 45.4 у ИМАО до 55.6 у ТЦА; объединенная группа плацебо и тут отличается - 24.7%).

Главный вывод - влияние на серотонин и норадреналин (в меньшей степени) являются факторами, положительно коррелирующими с частотой релапса; даже после учёта длительности полувыведения (отсечение возможных синдромов отмены); авторам пришлось включить их в модель, ничего не поделать

Авторы указывают на возможные искажения в исследованиях, из-за которых группа плацебо так отличается - возможно, релапсирующие (не путать с пролапсирующими и релаксирующими во избежание катастрофы!) пациенты отвалились во время лечения, смещая статистические данные; вот подлецы... Вторая возможная причина - бо́льшая часть пациентов в исследованиях с плацебо-группой была предрасположена к релапсу в конце терапии. Возможно, там сплошь и рядом кроссоверные исследования, где группы меняют местами после некоторого перерыва Не читать же каждое, в конце концов...

П.С. Из интересного - селегилин, на низких дозах селективный ингибитор МАО-В, оценили в одну когорту по серотонину и норадреналину с фенелзином, который ингибирует оба изофермента. Причина этого - во влиянии бета-фенэтиламина на релиз серотонина и норадреналина Таким образом, последний опосредованно влияет на уровни обоих -инов...

Какие выводы из этого следуют? В первую очередь - не стоит использовать антидепрессанты как единственную надежду и волшебную кнопку (как и более новые классы веществ, не во всех странах мира легальные); равно как не стоит делать подобное с физической нагрузкой, психотерапией, витаминотерапией, трудотерапией, медитацией, холотропным дыханием, фармакогенетическими исследованиями и прочими вещами - ещё одна монеточка (трунь) в копилочку комплексного подхода и изменения окружения/привычек/самой жизни; ведь именно её мы и пытаемся улучшить, не так ли? Открыть/Комментировать

2020-10-23 14:16:18 Написал пошаговую инструкцию для проведения вашего первого докинг анализа. Много моментов пришлось упустить. Но тем не менее, не смотря на точность результатов, это может стать вашим первым шагом в разработку лекарственных средств. Если вы хотите, я могу постепенно писать посты и копать глубже в эту тему. https://telegra.ph/Doking-podrobnyj-gajd-dlya-nachinayushchih-10-23 Открыть/Комментировать

2020-10-18 12:50:09 Открыть/Комментировать

2020-10-18 12:49:43 Регуляция 5ht2a

В статье про бета-аррестины я рассказывал про регуляцию рецепторов, связанных с G белками (GPCR). Так вот, регуляция этих рецепторов не ограничивается бета-аррестинами и киназами GPCR. Оказывается, рецепторология настолько сложная наука, что предела совершенству в этой стезе нет и познать действительно происходящее невозможно. Сегодня я поведаю вам про ещё одни механизмы регуляции GPCR на примере широко любимого 5ht2a рецептора. Основное внимание уделим таким регулирующим белкам, как PSD95 и кавеолину. Но не стоит забывать про бета-аррестины, о которых я уже делал небольшой ликбез.

После синтеза 5ht2a-рецептор взаимодействует с микротрубочками цитоскелета с помощью белка microtubule associated protein 1A (MAP1A), который транспортирует рецептор к апикальным дендритам. 5ht2a рецептор, как и множество других рецепторов, возле С-терминали имеет PDZ связываюий домен, который обеспечивает его интеграцию с другими регуляторными белками. В районе этого домена (в зависимости от рецептора), когда рецептор встраивается в мембрану, находятся все регулирующие белки, в том числе последующие каскадные ферменты вроде протеин киназы С, аденилатциклазы и так далее. С этим доменом в контексте 5ht2а-рецептора связывается регулирующий белок PSD95, в последствии чего стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала, так как 5ht2a-рецептор связан с Gi/0 белком. Так же, наличие PDZ домена определяет, что 5ht2a рецептор будет транспортирован в апикальные дендриты, а не к аксону. Дело в том, что при основании начала аксона (грани между сомой нейрона и аксона) есть свой диффузный барьер (который определяет, будет ли транспортирован рецептор в аксон или нет) и, видимо, наличие PDZ домена определяет таргетность транспортировки в апикальные дендриты.

В этой статье показано, что в некоторых культурах клеток PSD95 может обеспечивать интернализацию (эндоцитоз) рецептора независимо от бета аррестинов. Связаный с рецептором PSD95 затрудняет доступ GPCR киназ к рецептору, и сам факт возможности интернализации рецептора не с помощью бета-арестинов ломает классическую парадигму функционирования GPCR (см. картинку 1).

Теперь поговорим о непосредственном встраивании рецептора в мембрану. 5ht2a-рецептор встраивается в липидные микродомены (их ещё называют кавеолами (caveolae)), которые богатые на холестерин, фосфатидилинозитолбифосфат (из которого в последствии через Gi/0 белок образовывается ИФ3 и ДАГ), сфингомиелин и иные фосфолипиды [1]. Интеракцию между рецептором и липидными микродоменами обеспечивают белки кавеолины. Липидные микродомены совместно с кавеолинами обеспечивают специфическую организацию белков. Если упростить, то кавеолин заякоренен к мембране, а к нему прикреплены многие регуляторные белки, в том числе те, что обеспечивают вторичную передачу сигнала (см. картинку 2).
Такая интересная организация околорецепторного пространства обеспечивает максимально выгодное и быстрое функционирование. Разрушение такого комплекса делает невозможной последующую передачу сигнала. А оверекспрессия кавеолинов обеспечивала индуцирование связывания 5ht2a-рецептора с его G-белком. Также, сформированый комплекс caveolae обеспечивает клатрин-зависимую интернализацию рецептора.
Основная статья: 2. Открыть/Комментировать

2020-10-17 10:03:36 https://telegra.ph/Nejropsihologicheskie-ehffekty-TGK-10-16 Открыть/Комментировать

2020-10-14 14:40:53 https://telegra.ph/ISRIB-10-14 Открыть/Комментировать

2020-10-13 15:01:25 Открыть/Комментировать