Артур Залевский Околонаучный ФБ захлестывает волна AlphaFold2/ | Glob (science news, новости науки)

Артур Залевский
Околонаучный ФБ захлестывает волна AlphaFold2/CASP хайпа. Прежде чем фанаты AI (в смысле ML) спишут мою профессию в синие воротнички, позвольте обратить ваше внимание на несколько моментов:

1. Во-первых, AlphaFold не решает проблему фолдинга. В том смысле, что они предсказывают финальную структуру, но ничего не говорят о том, как она достигается в живой клетке. Практически идентично, в миллиардах живых клеток, ежесекундно. Но именно на нарушении (а правильнее даже сказать управлении) процессом фолдинга в живой клетке основаны эффекты многих мутаций и лекарств.

2. Они тренировались на полном банке PDB и, соответственно, предсказывают такие же усредненные структуры. Для многих белков, например Ca2+ зависимых сенсорных белков, которые кардинально меняют конфигурацию в зависимости от условий, это может иметь очень существенный эффект.

Более того, по-факту, AlphaFold предсказывает только ограничения на положения некоторых аминокислот и фрагментов белка, которые потом собираются в финальную структуру старыми добрыми алгоритмами и подходами родом из 90х, если не раньше. (google Modeller)

3. Текущие метрики приводятся на основании данных по доменам, но не целым белкам. Некоторые белки состоят из заметного числа доменов, чья взаимная пространственная ориентация может иметь существенный эффект на структуру и функцию белка. Особенно в динамике.

4. Точно предсказания даже по Ca атомам все равно весьма примерная. Цитата: These are for single domains-not whole proteins-and there are a few poor predictions. So corner cases remain but core problem appears solved: 88% of predictions are <4Å, 76% <3Å, 46% <2Å.

При этом даже 0.6Å достаточно, чтобы кардинально повлиять на результаты докинга и, соответственно, дизайна лекарств.

Не говоря уже о положениях отдельных боковых радикалов аминокислот. Там нередко одна аминокислота может сломать весь докинг/моделирование реакции. И люди десятилетями бьются чтобы понять, в какой же конфигурации и состоянии эта аминокислота (привет-привет Glu197 в ацетил- и бутирил- холинэстеразах человека. Остаток, из-за которого, в том числе, до сих пор нет эффективных антидотов для органофосфатов. Все же помнят Навального и "Святой источник"?)

5. Автоматизированные высокопроизводительные подходы порождают иллюзию уверенности. Вот сейчас-то мы сможем все! Структурная биология встала с колен, хо-хо! Нет. Достаточно посмотреть на предсказанные структуры всех белков SARS-CoV-2 одним из лидеров упомянутого CASP challenge. Их нуклеокапсидный белок (для которого, между прочим, известно аж 60-70% структуры в виде X-ray структур!) не вызывает ничего, кроме истерических слез. Но, я более чем уверен, кто-то на полном серьезе будет делать докинг препаратов в нее и на голубом глазу утверждать, что вот сейчас то они придумали лекарство!

P.S. Но вообще, конечно, товарищи молодцы. Возбудили невероятный интерес к классической теме и, если смотреть их выступления на специализированных эвентах, рассказывают все аккуратно и со всеми оговорками. К сожалению, популяризация снова победила науку :(

И, конечно, ждем детального описания и кода, чтобы поиграться! xD